射血分數改善型心力衰竭的臨床特點及綜合管理

王宇成，陳治偉，陳瑞珍

心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段，作為一種全球性健康問題，影響至少2 600萬人［1］。左心室射血分數（LVEF）常作為各診療指南對心力衰竭分類的依據。其中，2016年歐洲心臟病學會（ESC）心力衰竭指南與2018年中國心力衰竭診療指南將心力衰竭分為三種類型：射血分數降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、射血分數中間值心力衰竭（heart failure with mid range ejection fraction，HFmrEF）［2-3］。而2013年美國心臟病學會基金會/美國心臟學會（ACCF/AHA）和2017年日本循環學會/日本心力衰竭學會（JCS/JHFS）在前述三類的基礎上增加了HFpEF improved的類型，但是并未明確LVEF基線水平及提高的程度［4-5］。

隨著心力衰竭診療技術的發展，多種常規與新型藥物、心力衰竭器械治療與介入手術治療的普及和規范使用，使更多心力衰竭患者的LVEF改善。然而，這一臨床狀況長期缺乏統一的名稱和規范定義。如有研究者定義原有LVEF≤50%，現LVEF＞50%為射血分數好轉型心力衰竭（heart failure with better ejection fraction，HFbetterEF）［6］；還有研究將原來LVEF＜35%，現在＞40%稱為射血分數提高型心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFiEF）［7］；以及存在射血分數恢復型心力衰竭（heart failure with recovered ejection fraction，HFrecEF） 與射血分數改善型心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）的混雜使用。名稱的混雜和定義的不清阻礙了后續精準診療的開展。故2021年多國心力衰竭學會聯合報告，對這一疾病特征進行統一定義和命名，HFimpEF明確的定義為：（1）基線LVEF≤40%；（2）LVEF增加超基線≥10%；（3）第二次檢查LVEF＞40%。另外，第二次檢查與基線間隔時間應至少3～6個月，以排除短期心率或心臟血流動力負荷改變所致的LVEF的變化［8］。雖然統一的名稱和定義為后續規范的針對性診療奠定了基礎，但目前仍缺乏權威的指南討論HFimpEF的診療，故本文將根據現有的研究證據，對HFimpEF的研究進展進行綜述，以期探討HFimpEF的臨床特點、診斷與治療。

1 HFimpEF的臨床特點

1.1 HFimpEF概 述 根 據 定 義，HFimpEF基 線LVEF≤40%，第二次檢查LVEF＞40%；所以按照現有心力衰竭指南分類，HFimpEF基線狀態為HFrEF，經治療后LVEF改善，可轉變為HFmrEF或HFpEF。因此，關注LVEF的變化軌跡是理解HFimpEF概念的關鍵。LVEF改善的原因可分為兩類：（1）由于神經內分泌過度異常激活、血流動力負荷異常、心肌能量代謝等病因所致的心力衰竭，經積極的藥物、器械或手術治療，LVEF水平提高；（2）特定病因的心力衰竭，如圍生期心肌病、心動過速性心肌病、甲狀腺心肌病、酒精性心肌病、化療藥物所致心肌病等，隨著其他狀況或暴露因素的消除，LVEF 可自發改善［9］。

1.2 HFimpEF發生率及人口學特征 HFimpEF多出現在一些可逆轉病因的心力衰竭患者中，其發生率在不同病因中的比例不同，已有多項研究顯示，HFimpEF在圍生期心肌病中為23.1%～42.0%［10-12］，在酒精性心肌病中為42.0%［13］，在蒽環類藥物所致心肌病中為67.3%［14］，在兒童擴張型心肌病中為22.0%［15］，在其他非缺血性心肌病中為36.0%［16］。而在一般HFrEF中，研究報道的HFimpEF發生率為16.2%～52.0%［17-19］。HFimpEF 與 HFrEF 和 HFpEF相比，人口學特征方面具有顯著差異。PUNNOOSE等［20］首次提出HFimpEF的概念（使用了HFrecEF的名稱），其研究發現，與HFpEF相比，HFimpEF患者更年輕，合并心房顫動、高血壓和糖尿病更少；此外，HFimpEF患者收縮壓較低，腎功能良好，左心室舒張末期內徑較大；HFimpEF患者與HFrEF患者起病特征相似，但更年輕，冠狀動脈疾病發生率更低。之后更大規模的研究發現，年輕、女性、非缺血病因、非糖尿病等因素與HFimpEF相關［21］。但是對于HFimpEF患者中高血壓和心房顫動特征仍存在爭議［19，21］。一些因素也可預測LVEF的改善情況。一項針對188例非缺血擴張型心肌病患者，中位隨訪50個月的研究發現，LVEF恢復的唯一相關變量為更短的QRS時長〔OR=0.31，95%CI（0.15，0.67），P=0.003〕［22］。另一項針對3 124例心力衰竭患者，平均隨訪2.7年的研究顯示，女性〔OR=1.66，95%CI（1.40，1.96）〕、每年輕10歲〔OR=1.16，95%CI（1.09，1.23）〕、 心 房 顫 動〔OR=2.00，95%CI（1.68，2.38）〕、高血壓〔OR=1.38，95%CI（1.18，1.62）〕等因素可預測LVEF提高10%［19］。以上患病因素和人口學特征可指導特定人群開展進一步臨床隨訪及診療決策，如在特定擴張型心肌病患者中優化藥物治療，加強隨訪，LVEF改善后延緩植入型心臟復律除顫器（ICD）植入。

1.3 疾病預后 多項研究表明，HFimpEF的預后均優于HFrEF和HFpEF。在一項納入1 057例包含不同病因的心力衰竭患者的研究中，以心血管死亡和心力衰竭住院為復合結局，隨訪的10年內，HFimpEF患者主要結局發生率明顯低于HFrEF和HFpEF患者，以HFimpEF為參照，HFpEF和HFrEF患者對上述結局事件風險校正后的HR值分別為2.33〔95%CI（1.60，3.39），P＜0.001）〕和 1.99〔95%CI（1.50，2.65），P＜0.001）〕［21］。另一項在排除特定病因心肌病、先天性心臟病、瓣膜病、右心疾病及其他原因后納入的2 166例心力衰竭患者的研究中，校正年齡和性別因素后，與HFrEF和HFpEF相比，HFimpEF患者 3年內全因住院〔RR=0.71，95%CI（0.55，0.91）〕、心血管住院〔RR=0.50，95%CI（0.35，0.71）〕和心力衰竭相關住院〔RR=0.48，95%CI（0.30，0.76）〕風險均顯著下降，HFimpEF患者的死亡率也顯著降低［17］。另外，射血分數提高還可改善患者臨床癥狀，提高生活質量。有研究證實，射血分數每提高10%，堪薩斯城心肌病調查問卷評分平均提高（4.8±1.6）分（P=0.003）［23］。

2 HFimpEF機制概述

在心力衰竭的發生、發展中，心肌重構是主要病理生理過程。多種誘因可以導致心肌重構的發生，包括缺血、感染、妊娠、心動過速、神經內分泌過度激活、血流動力學障礙等；這些誘因引起心肌細胞肥大、激動興奮收縮偶聯、心肌纖維減少、β受體脫敏、線粒體功能障礙、細胞骨架紊亂，以及引起細胞外間質膠原沉積和交聯。一些特定病因的去除或者優化的治療可以消除或部分消除心肌重構誘因，逆轉心臟重構，促使HFimpEF的發生［24］。雖然心臟逆重構發生，LVEF改善，但從微觀層面，HFimpEF仍存在多方面的異常。有研究通過對手術治療后心力衰竭改善與未手術的持續心力衰竭患者相比，發現有多種mRNA和miRNA的表達異常仍未得到逆轉［25］；蛋白組學研究仍有明顯差異［26］；仍然存在多種代謝方面障礙，包括線粒體密度較低、三羧酸循環存在異常、氧化磷酸化能力較低等［25］。而對于細胞外基質（ECM）合成是否改善的問題則存在爭議。有研究表明，左心室輔助裝置治療（LVAD）后，膠原纖維的沉積和交聯未發生改善；但是LVAD后同時服用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），膠原纖維的沉積和交聯發生改善［27］。總之，目前HFimpEF機制尚未完全闡明，另外從HFimpEF微觀層面的異常提示，盡管HFimpEF癥狀和預后改善，但仍未完全治愈，長期規范積極地管理或許是確保HFimpEF預后改善的關鍵。

3 HFimpEF隨訪檢查

多種檢查手段包括腦利鈉肽（BNP）等生化指標、心電圖、心臟超聲、核磁共振、基因檢測等在HFimpEF的綜合管理中發揮重要作用。規范的隨訪可發現HFrEF是否轉變為HFimpEF，也可監測HFimpEF病情的變化，并及時調整治療方案，進一步改善預后。

3.1 循環標志物 多項研究表明，更低的BNP、更低或穩定的肌鈣蛋白水平可以預測HFrEF患者LVEF恢復情況［28-29］，可能與較低水平的心臟重構和心肌損傷程度有關。HOWLETT等［28］報道，隨訪1年，HFimpEF患者（n=95）超敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）水平從（12±17）pmol/L下降到（9±14）pmol/L，而HFrEF患者（n=56）從（17±3）pmol/L上升到（25±5）pmol/L，兩組相比差異明顯（P=0.01）。BASURAY等［29］報道，HFrEF患者（n=1 187）基線中位BNP水平為214 ng/L，HFimpEF患者（n=142）基線中位BNP水平為66 ng/L，兩組相比差異明顯（P＜0.001）。較低的促炎因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）也可預測LVEF的改善情況［30］。另有研究也發現，HFimpEF患者有可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）持續升高［31］。sFlt-1可降低促血管生成因子如血管內皮生長因子和胎盤生長因子水平，故HFimpEF患者仍可存在內皮修復障礙而導致病情進展。

3.2 心電圖 多項研究表明，心電圖QRS波時限可以預測LVEF的改善情況，QRS波時限較短提示預后更好［13，32］。或許不同病因導致的QRS波的變化與HFrEF的改善有關。另一項研究發現，與持續性HFrEF相比，HFimpEF患者基線QRST角降低，QT離散度降低，陰性JT面積減少［33］。上述指標既反映了心臟復極，也發現與心臟功能相關，如基線QRST角與縱周應變和心肌收縮性能（MSP）相關。JT面積與基線LVEF增加、基線左心室尺寸變小、縱向和周向應變增加以及MSP相關。

3.3 心臟超聲 整體縱向應變（GLS）作為一種直接的超聲心動圖指標，通過檢測心肌纖維變形，以評估心臟收縮功能。一項研究發現，盡管HFimpEF患者LVEF接近正常，但是GLS的指標與LVEF的變化有顯著關聯性，基線GLS絕對值越高，LVEF下降的風險越大；在LVEF恢復的患者中，隨訪期間如果出現GLS異常則預示著LVEF有降低的風險，而GLS正常則預示著LVEF穩定［34］。另一項研究發現，左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心房容積指數（LAVI）、右房室瓣環收縮期位移（TAPSE）是HFrEF與HFimpEF患者基線差異最大的心臟超聲指標［35］。這些研究或許可解釋為什么那些臨床表現穩定的心力衰竭患者仍有再發心力衰竭的可能。

3.4 心臟核磁共振（CMR） CMR在HFimpEF的診療中具有重要作用。一項針對圍生期心肌病的研究發現，與HFrEF患者相比，HFimpEF患者延遲釓強化值（LGE）、T1加權值、細胞外容積百分比（ECV%）、T2加權值等多項指標存在差異［36］。而另一項針對擴張型心肌病患者的研究，通過多巴酚丁胺負荷CMR測量的低左心室收縮儲備，可用來預判LVEF恢復不佳的患者［37］。

3.5 基因檢查 對于有家族遺傳傾向的疾病如擴張型心肌病、肥厚型心肌病等需要在心力衰竭確診時明確是否有基因突變，以排除基因突變所致的并發癥風險。如DSP、SCN5A、LMNA 和 FLNC等基因突變與致死性心律失常直接相關。在TRED-HF研究［38］中，停止治療的TTN突變的HFimpEF擴張型心肌病患者與未突變停止治療患者相比，心臟間質增多更加明顯〔2.6 g/m2，95%CI（0.4，4.8），P=0.02〕。

3.6 其他 有研究表明，腦血流核素血管檢查可用來預測HFrEF患者LVEF的恢復情況［39］。

4 HFimpEF全程治療

由于HFimpEF初始階段均為HFrEF，且HFimpEF的預后好于HFrEF，所以對HFimpEF的治療策略應在HFrEF確診后即啟動，治療包含兩個階段：（1）通過積極的管理與治療，促進HFrEF轉變為HFimpEF；（2）轉變為HFimpEF后如何管理，包括是否持續治療以防止心力衰竭加重，減少心力衰竭事件的發生。

在第一階段，多種藥物包括β-受體阻滯劑如比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾，ACEI/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）如卡托普利、纈沙坦、坎地沙坦，以及醛固酮受體拮抗劑等，均對心力衰竭患者的LVEF有改善作用［22］。另外，器械和手術治療〔包括：心臟再同步治療（CRT）、射頻消融、心室重建等〕也可在特定原因的心力衰竭患者中改善LVEF［22］。這些治療手段對LVEF的改善可能促使HFrEF轉變為HFimpEF。

HFimpEF診斷后，第二階段的心力衰竭治療是否需要繼續？一項針對圍生期心肌病的心臟超聲特征研究發現，與HFimpEF圍生期心肌病維持治療組患者相比，HFimpEF圍生期心肌病停止治療組患者動脈僵硬度更高、心功能更差［40］，說明HFimpEF停止治療后，不僅心功能指標下降，患者的預后也變差。一項納入42例特發性擴張型心肌病（IDCM）患者的研究發現，收縮期心力衰竭患者的LVEF為（26.5±6.9）%，恢復至接近正常狀態（LVEF為40%或以上，絕對值增加10%或以上），監測60個月是否出現左心室收縮功能障礙復發，結果發現，復發IDCM組中，停用抗心力衰竭藥物的患者心力衰竭復發率更高（62.5% vs 5.9%，P＜0.05）［41］。TRED-HF作為一項隨機對照研究（RCT），共納入51例至少使用一種常規心力衰竭治療藥物〔包括利尿劑、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑（MRA）〕的擴張型心肌病患者，隨機分配到繼續原方案治療組或撤銷原方案治療組，觀察1年內兩組患者的終點事件發生率，結果發現，撤銷治療組患者終點事件發生率為45.7%〔95%CI（28.5，67.2），P=0.000 1〕，遠高于對照組（發生率為0）［42］。另外，在HFrEF患者治療中，減少或停用ACEI/ARB〔HR=3.82，95%CI（2.42，6.03）〕、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）〔HR=4.76，95%CI（2.06，11.03）〕、β-受體阻滯劑〔HR=2.94，95%CI（2.04，4.25）〕、MRA〔HR=4.81，95%CI（2.61，8.87）〕等藥物可以顯著增加全因死亡風險［43］。所以停止或減少ACEI/ARB、ARNI、β-受體阻滯劑、MRA等抗心力衰竭藥物使用可能會增加HFimpEF的不良預后風險。

并且，HFimpEF從HFrEF開始全程連續的治療，患者預后更好。一項研究招募了437例HFrEF患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療，患者的LVEF分布發生改善，其中77例（17.6%）患者的LVEF恢復到50%或以上；隨后有51例患者繼續接受相同劑量沙庫巴曲纈沙坦治療，其中26例減少沙庫巴曲纈沙坦劑量或者轉變為ACEI/ARB治療，隨訪2年發現，沙庫巴曲纈沙坦維持組患者心血管死亡率和心力衰竭住院發生率顯著低于治療改變組〔HR=0.22，95%CI（0.06，0.90），P=0.035〕［43］。所以，ARNI類藥物治療心力衰竭改善轉變為HFimpEF的患者后，不應減少藥量或將ARNI轉變為ACEI/ARB治療。綜上所述，在現有證據下，LVEF改善后，不建議停止或減少心力衰竭藥物使用，變換治療藥物種類也應尤其慎重。

而在器械治療方面，原則上，對于符合植入式再同步治療心律轉復除顫器（CRT-D）臨床指征的心力衰竭患者，應建議持續CRT-D治療，因為CRT-D植入后去同步化會導致心臟電生理不同步和心室重構進展［44］。

5 總結

既往心力衰竭分類存在一些不足，HFimpEF亞型的劃分促進針對性診療與綜合管理。多種病因HFrEF可自發或治療后轉變為HFimpEF，其存在特定的人口學特征以及更好的疾病預后。應對HFimpEF采取多種檢查和治療手段，并進行綜合性全程管理，以促進HFrEF逆轉為HFimpEF，抑制HFimpEF惡化，使整體預后改善。然而，目前仍需更多關于HFimpEF新型診斷工具和針對性治療策略的研究。

作者貢獻：王宇成進行文獻收集并撰寫論文；陳治偉進行文獻整理；陳瑞珍負責文章的質量控制和審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。