頸動脈易損斑塊影像學評估的現在與未來

高天理

頸動脈疾病主要病因是動脈粥樣硬化，約占90%以上，其他原因包括慢性炎癥性動脈炎（Takayasu動脈炎、巨細胞動脈炎、放射性動脈炎）、纖維肌性發育不良、頸動脈迂曲等。動脈粥樣硬化是一種慢性進展性血管疾病，盡管有研究證明以他汀類藥物為主的一級預防對其有效，但該病的發病率仍持續上升［1］。頸動脈粥樣硬化斑塊中，某些類型可以保持多年穩定，但某些類型會破裂，導致局部血栓形成和遠端栓塞性事件。動脈粥樣硬化在普通人群中的患病率為25%，而65歲以上人群中，75%的男性和62%的女性有頸動脈粥樣硬化性狹窄［2］。高達30%的缺血性卒中與頸動脈易損斑塊破裂有關［3-4］。普遍認為，單純靠動脈狹窄率評估頸動脈粥樣硬化斑塊的特征及卒中的風險分層明顯不足，而對易損斑塊和動脈壁的評估，是指導治療的一項基本方法。目前臨床上亟需解決的問題是：（1）在普通人群中如何使用非侵入性手段檢測和評估易損斑塊？特別是那些輕-中度管腔狹窄的患者，易損斑塊的評估有助于指導高強度他汀類藥物的治療策略。（2）對于不明原因的栓塞性卒中患者，如何鑒定頸動脈易損斑塊破裂與腦梗死的責任關系？（3）各種影像技術現狀、存在的不足和未來的發展方向是什么？本文綜述了在血管壁成像中應用的檢測和預測高危頸動脈粥樣硬化易損斑塊的影像學評估技術〔包括：超聲、計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）〕的臨床研究進展。

本文背景：

動脈粥樣硬化在普通人群中患病率高。30%的缺血性卒中與頸動脈粥樣硬化斑塊有關。動脈狹窄率不足以描述動脈病變特征及卒中的風險分層，非侵入性動脈壁成像的評估，是指導治療的一項基本方法。特別是那些管腔狹窄不嚴重的患者，檢測易損斑塊可以指導高強度他汀類藥物的治療。對于不明原因的腦梗死患者，需要評估頸動脈病變，找出腦梗死的原因。

本文要點：

血管壁成像中，檢測和預測高危易損頸動脈粥樣硬化斑塊的技術，如超聲、計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）的逐步開展，幫助發現易損斑塊類型，如薄纖維帽粥瘤（TCFA）、斑塊內出血（IPH）和潰瘍。隨著影像學技術的進步，未來動脈壁的評估可以改善不同程度頸動脈狹窄患者的危險分層，發現卒中的病因、監測醫學治療的效果并確定手術或某一個醫療方法的理想候選者。

1 易損斑塊的類型

易損斑塊的描述來自于尸檢證實的多種組織學類型［5］，其形成原因包括炎癥、脂質沉積、凋亡、基質蛋白水解、血栓形成及血管新生等。從定義上來講，易損斑塊是指非閉塞性和無癥狀性動脈粥樣硬化斑塊，突然變成閉塞性和有癥狀的斑塊［6］。NAGHAVI等［7］給出了易損斑塊的類型：（1）有破裂傾向的大脂質壞死核心（LRNC）和薄纖維帽（FC），伴巨噬細胞浸潤的斑塊；（2）斑塊破裂伴亞閉塞性血栓和早期機化；（3）富含平滑肌細胞和蛋白多糖基質的易侵蝕斑塊；（4）伴亞閉塞性血栓的侵蝕斑塊；（5）繼發于滋養血管滲漏的斑塊內出血（IPH）；（6）向血管腔內突出的鈣化結節；（7）伴嚴重鈣化、陳舊血栓和偏心性的慢性狹窄性斑塊。FC和LRNC的結合稱為薄纖維帽粥瘤（TCFA），是易損斑塊的標志，占急性冠狀動脈事件的60%～70%［8-9］。動脈血栓形成事件通常被認為是斑塊破裂引起的，而其他的血栓形成原因還包括斑塊侵蝕和鈣化結節突破管腔［10］。在機械力學上，一旦斑塊纖維帽的切應力超過斑塊FC的強度，即＞300 kPa的破裂閾值時，就可能發生斑塊破裂［11］。斑塊破裂或糜爛后，致血栓形成的斑塊成分（如壞死核心、組織因子和膠原）發生暴露，刺激血小板活化、黏附和聚集，導致血栓形成。

2 指南對頸動脈粥樣硬化斑塊評估的建議

2018年，美國神經放射學會（ASNR）血管壁影像學研究小組發布指南，認為頸動脈壁成像技術目前對頸動脈粥樣硬化斑塊的治療有益。該技術不僅實現了術前對動脈粥樣硬化斑塊的位置和范圍的可視化，還對輕-中度動脈粥樣硬化性狹窄的臨界型病例提供了較準確的治療方法。比如，由于頸動脈粥樣硬化性狹窄50%所導致的復發性卒中患者，雖然對其進行了藥物治療，但經血管壁成像發現頸動脈斑塊仍為易損斑塊，包括大量LRNC并伴有潰瘍和IPH，表明該易損斑塊是導致卒中復發的“罪犯病變”。盡管這些患者的頸動脈粥樣硬化性狹窄僅為50%（非嚴重狹窄），但根據血管壁成像的結果，可能會考慮對其進行頸動脈內膜切除術治療［12］。此外，在無癥狀患者中，頸動脈壁成像提示頸動脈斑塊為易損斑塊，如包含較大的LRNC和IPH，則提示可能需要更強的降脂治療措施［13］。2018年，歐洲心臟病學會（ESC）與歐洲血管外科學會（ESVS）合作的外周動脈疾病診斷和治療指南建議，也強調了血管壁成像在指導頸動脈血運重建治療中的重要性，提出“對于無癥狀、預期壽命超過5年、中度和重度（60%～99%）頸動脈粥樣硬化性狹窄、具有斑塊易損性影像學特征（如LRNC或IPH）的患者，應考慮頸動脈血運重建術”［14］。早在2014年美國國家脂質協會血脂異常管理指南提出了頸動脈粥樣硬化性狹窄＞50%屬于動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）［15］。近年來，隨著指南的不斷更新，頸動脈粥樣硬化狹窄率已不是ASCVD的唯一診斷標準，2019年ESC和歐洲動脈硬化學會（EAS）血脂異常管理指南強調在進行無癥狀患者的風險評估時，影像學檢查可以作為極高/高危人群的界定，指出“臨床或影像學均能明確證實ASCVD，包括可預測臨床事件結局的影像，如頸動脈超聲顯示明顯頸動脈硬化斑塊，即易損斑塊，就可以診斷為極高危ASCVD患者”［16］，從中看出，對于無癥狀患者無論狹窄程度如何，只要影像學證實是頸動脈易損斑塊，就可以診斷為ASCVD。目前，隨著檢測易損斑塊的影像技術不斷改進，相關研究已經獲得一定的成果，但仍然需要解決空間分辨率、采集時間、偽影干擾、敏感性和特異性等問題。

3 超聲檢查在頸動脈易損斑塊中的應用

超聲圖像主要用于評估斑塊的回聲性質。但超聲評估頸動脈斑塊形態的局限性為觀察者間、觀察者自身重復的一致性較差以及信噪比較差。通過應用實時合成技術和回聲圖像處理技術，可以改善信噪比和觀察者間的一致性問題。在頸動脈供血系統，對比增強超聲（CEUS）可以在大血管-管腔水平準確描繪出頸動脈斑塊的不規則性，還可以在微血管-斑塊內水平檢測斑塊內的新生血管。組織學檢查結果表明，CEUS顯示的斑塊增強與斑塊新血管形成和炎癥密切相關［17］。由于巨噬細胞會吞噬超聲造影劑，因此在延遲圖像上，斑塊表面的微泡保留與斑塊破裂和炎癥相關［17］。

3.1 CEUS檢測頸動脈易損斑塊 CEUS可以幫助檢測頸動脈斑塊潰瘍、表面不規則和新生血管，這些現象表明易損斑塊已經形成，預示臨床癥狀的發生。在有癥狀的頸動脈易損斑塊中，潰瘍的發生率有很大差異，從5%～40%［18］。頸動脈斑塊表面的不規則和潰瘍對易損斑塊的診斷具有重要的臨床意義，CEUS可以將頸動脈粥樣硬化斑塊分類為光滑、不規則和潰瘍。CEUS診斷潰瘍的標準是，微泡柱在動脈粥樣硬化斑塊內的投影，至少為1 mm×1 mm。高分辨率灰度成像與CEUS的結合，將顯著提高該技術在潰瘍診斷中的準確性［19-20］。在描述斑塊表面不規則這一指標時，有學者提出了一種定量計算方法，即表面不規則指數（SII），使用半自動軟件計算超聲圖像中斑塊SII，結果發現SII是預測同側半球癥狀的獨立影響因素，在癥狀性斑塊中SII明顯增高，預測癥狀性斑塊優于狹窄率［20-21］。此外，斑塊內新生血管也是易損斑塊的標志，對于斑塊內新生血管的檢測，CEUS具有獨特的定位意義，在CEUS上可見外膜血管向斑塊核心延伸的模式即為新生血管。CEUS顯示的斑塊信號強度可能與新生血管密度有關。使用基于信號強度的視覺半定量方法，可以對斑塊內新血管形成進行分級［22］。

3.2 CEUS在卒中患者中對癥狀性頸動脈易損斑塊的判斷 在癥狀性頸動脈易損斑塊患者中，CEUS靈敏度為88%［23］。潰瘍內微泡的回旋運動表明動脈-動脈栓塞，在18%的斑塊潰瘍中可以觀察到這種現象［24］。一項CEUS評估短暫性腦缺血發作（TIA）患者栓子起源的研究發現，近40%的栓子中約有13%的栓子起源于潰瘍性頸動脈斑塊［25］。CEUS結合eFlow技術評估斑塊表面，可以將頸動脈斑塊癥狀發生風險從3.43倍提升到9倍以上［26］。通過引入3D CEUS技術，可以評估復雜的動脈粥樣硬化患者［27］。

總之，CEUS是通過描述斑塊表面不規則和潰瘍，斑塊內新血管形成來評估頸動脈斑塊易損性的有價值的工具。更重要的是，有研究證據初步表明，CEUS可用于預測未來的腦血管和心血管事件［28］。盡管CEUS在頸動脈粥樣硬化疾病成像方面取得了進展，但過去的研究是回顧性的、樣本量小和缺乏匹配對照的前瞻性研究。將來有必要進行大型的多中心前瞻性研究，以解決CEUS檢查發現的結果與頸動脈粥樣硬化易損斑塊患者卒中之間的關系。

3.3 人工智能（AI）對頸動脈超聲斑塊分析 機器學習可以通過深度學習實現對頸動脈超聲斑塊分析。深度學習可以在頸動脈超聲時自動表征斑塊組成，卷積神經網絡（CNN）自動從超聲圖像中提取不同斑塊成分的最佳信息。交叉驗證實驗的結果顯示，專家評估和自動算法對不同頸動脈斑塊成分的定量估計具有良好的一致性，兩者間的相關系數為0.90［29］。

4 CT成像技術在頸動脈易損斑塊中的應用

用于顯示斑塊的2種主要CT技術是多排CT（MDCT）和雙源CT（DSCT）。MDCT的主要局限性包括密集鈣化斑塊的硬化束偽影、需要碘化造影劑以及輻射暴露。而DSCT具有較高的空間和時間分辨率，可以更好地顯示血管系統。

4.1 CT對頸動脈易損斑塊的評估 對不穩定易損斑塊的成分研究表明，CT值可用于區分LRNC、結締組織、IPH和鈣化。鈣化很容易通過其高密度（平均約250 HU）來識別，但是LRNC（30 HU）、結締組織（45 HU）和IPH（100 HU）的CT密度之間存在相當大的重疊，可靠性較低。此外，由于斑塊成分與周圍軟組織之間的對比度有限，從 CTA 數據中分割頸動脈斑塊具有挑戰。血管計算機輔助診斷（CAD）系統可以對頸動脈管腔進行半自動分割，識別和量化頸動脈粥樣硬化易損斑塊。該方法使用平均偏移平滑來增強灰度的均勻性，然后借助3個種子點，通過基于3D Hessian的快速行進最短路徑算法，最后執行3D設置功能進行分割。有研究結果顯示，該方法分割數據與手動分割數據具有較好的一致性，即85%的Dice相似度和0.42 mm的平均絕對表面距離，該方法對頸動脈直徑和頸動脈分支位置的變化具有抵抗力，可用于定性和定量評估，并成功克服“模糊效應”及CTA對鈣化斑塊的高估；同樣，該方法對LRNC的定量顯示出較低的測量偏差［30］。

4.2 CT評估的易損斑塊與缺血癥狀和卒中發病有關 CT可以精確測量反映斑塊體積的參數。在缺血性卒中或TIA患者中，通過CT評估最大軟斑塊厚度與美國心臟協會動脈粥樣硬化斑塊分類中Ⅵ型易損斑塊（有表面缺損、出血或血栓的復雜斑塊）之間存在很強的相關性［31］。在一項橫斷面研究中，GUPTA等［32］發現與無癥狀的受試者相比，有癥狀的頸動脈粥樣硬化患者表現為軟斑塊更大和FC不完整，另外軟斑塊每增加1 mm，卒中或TIA的發生率增高2.7倍。研究表明，ESUS患者伴有同側非狹窄但厚度≥3 mm的頸動脈斑塊，使用CTA評估頸動脈斑塊厚度很容易得出定量的測量結果，可以進行風險分層［33］。但是，特定斑塊厚度閾值的臨床意義需要在大型前瞻性觀察研究或臨床試驗環境中進行驗證。同樣，這些測量值的觀察者之間和觀察者內部的可重復性，以及這些測量值對技術因素（例如CT掃描儀硬件和CTA采集參數）的依賴性，值得進一步研究。基于CTA的半自動圖像分割方法和AI機器學習對頸動脈斑塊風險分層仍處于起步階段，預計未來幾年該領域將有更多創新的研究成果。

5 高分辨血管壁磁共振成像（HRVW MRI）技術在頸動脈易損斑塊中的應用

HRVW MRI主要通過抑制血流信號及Willis環血管周圍腦脊液信號顯示血管壁，通常包括T1、T2加權成像，質子密度成像，或采用3D快速自旋回波或“黑血技術”的對比增強T1加權成像。“亮血技術”即TOF成像，血液為高信號，背景組織相對為低信號。在顯示低信號的FC和高信號的IPH等方面具有優勢。“黑血技術”使用雙反轉恢復，抑制管腔內血液信號，使血流呈低信號、管壁軟組織和斑塊呈較高信號，從而更好地顯示管壁和IPH等結構改變。三維“黑血技術”包括黑血雙反轉恢復（DIR）、運動致敏驅動平衡（MSDE）或改進的運動致敏驅動平衡（iMSDE）、變延遲進動定制激發（DANTE）、3D非增強血管成像與斑塊內出血同時成像（SNAP）等，是具有代表性的黑血技術［34］。多重對比動脈硬化特征（MATCH）序列是一種新開發的3D序列，可在一次5 min的采集過程中，獲得3種不同的對比加權成像，可以簡化頸動脈斑塊成像多重對比的難題。在識別和量化頸動脈斑塊主要成分方面，MATCH與傳統的多重對比頸動脈斑塊MRI相當甚至更好［35］。另一項使用AI機器學習從一次SNAP采集中，識別LRNC、IPH、鈣化和纖維組織的研究，報告了令人鼓舞的初步結果，即在識別斑塊不同成分上，機器學習開發的算法的整體像素精度高于0.78［36］。

5.1 MRI易損斑塊的評估 斑塊表面FC的完整性是易損包括的重要標志之一，FC不完整預示卒中的發生。受分辨率的限制，MRI難以識別薄FC，僅將破裂的FC與完整的FC進行區分。在病理學研究中，VIRMANI等［37］提出了更簡單的分類，重點是觀察FC的狀態，即FC是否完整而非FC厚度對易損斑塊的判斷更有意義。此外，臨床實踐中對易損斑塊的其他成分，使用HRVW MRI可以在4 min內檢測到LRNC和IPH，與未來卒中或TIA的風險增加相關。黑血技術MRI序列可直接可視化頸動脈斑塊中＞1 mm的潰瘍［38］。使用專用頸動脈線圈與研究性MRI序列的頸動脈多重對比MRI測量總斑塊體積，成為未來前瞻性影像引導治療藥物試驗的良好手段［39］。

磁化準備快速梯度回波（MP-RAGE）描繪的IPH具有高靈敏度（80%）和高特異度（97%）。改良MP-RAGE序列，不僅可以識別IPH，而且T2*成像可以測量IPH［40］。使用3D反轉恢復和多次回波（SHINE）進行的出血評估序列，可以通過一次4 min的掃描自動檢測IPH并表征Ⅰ型和Ⅱ型IPH，從而取代耗時的多重對比方法［41］。SNAP可在4～6 min采集期間內進行IPH檢測［42］。

5.2 MRI改善頸動脈粥樣硬化狹窄患者的危險分層 在一項對179例頸動脈粥樣硬化狹窄＞50%的患者使用MP-RAGE觀察頸動脈IPH與卒中關系的研究中發現，在隨訪期間92%的IPH患者卒中復發；近期出現癥狀的IPH患者的年卒中風險為23.2%，無IPH患者僅為0.6%［43］。在不明原因的栓塞性卒中患者中，40%的患者發現同側＜50%動脈粥樣硬化性狹窄。MP-RAGE血管成像顯示，具有高風險特征的易損斑塊，與對側頸動脈相比，同側頸動脈卒中患病率高5倍，表明有癥狀的＜50%頸動脈粥樣硬化性狹窄患者中的易損斑塊可能是不明原因卒中患者栓塞的來源［44］。

未來的研究方向是使用特殊的造影劑靶向特定的細胞群，例如巨噬細胞，該細胞是易損斑塊內炎癥過程的標志。這方面有必要進行深入研究，發揮先進成像技術的潛力，準確識別易損斑塊內炎癥變化，以幫助臨床醫生選擇最恰當的治療方法。

6 小結和展望

影像學可以將非極高危ASCVD患者重新分類為影像學定義的極高危組，并可能受益于強化降脂治療，包括使用PCSK9抑制劑來降低LDL-C至＜50 mg/dl。若無癥狀頸動脈斑塊患者在進行影像學檢測時發現易損斑塊，可以通過降脂治療使易損斑塊逆轉并降低主要不良腦血管事件的發生風險。特別指出，并非所有易損斑塊均會破裂，而且穩定型冠心病患者中，無癥狀性易損斑塊破裂的發生率約為58%［45］。易損斑塊FC切應力峰值計算可以幫助預測帽破裂［46-48］。因此，需要探索新的易損斑塊破裂風險參數，并能準確地分層患者的風險。診斷技術的主要目的還應包括防止對穩定斑塊進行過度治療，并確保檢測出所有真正的易破裂斑塊。盡管目前有許多研究基于CT和MRI圖像的標志物分析頸動脈斑塊特征與ASCVD風險之間的相關性，但仍然沒有基于CTA或MRI的風險評分系統分析其相關性的研究。目前，基于圖像標記易損斑塊的方法仍處于研究階段，臨床未廣泛使用，仍需要進行大規模的前瞻性縱向研究，以建立和驗證基于影像的頸動脈斑塊風險評分及其臨床實用性。

本文無利益沖突。