鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑對心室重構的影響

李兆，程功

心室重構主要表現為心室大小、形態和功能的改變，是心臟對血流動力學改變、代謝紊亂和炎性反應做出的一種反應[1]，同時心肌細胞肥大、壞死或凋亡所致心肌細胞減少、間質細胞增殖及成纖維細胞增殖所致心肌纖維化也與心室重構有關[2]。心室重構涉及心壁厚度和心室容積改變及相關心肌組織學特征改變，其中心壁厚度及其功能變化至少由3個主要成分的相對貢獻引起，即心肌細胞、非心肌細胞（包括成纖維細胞、內皮細胞、炎性細胞、平滑肌細胞、干細胞等）和細胞外基質。心肌細胞屬于大細胞，其雖然只占全部心臟細胞數量的20%～30%，卻占心臟質量的70%～80%，是心肌的主要成分[2]。目前多數研究者認為成人心肌細胞是終末分化的非增殖細胞，而這一觀點雖已受到質疑，但很少有證據表明成人心肌細胞即使在應激條件下也能經歷完整的細胞分裂周期[3-4]。心臟中的非心肌細胞屬于小細胞，雖然其在數量上多于心肌細胞，但只占心臟質量的一小部分。由于心臟中的多數非心肌細胞能夠分裂并主要在心室重構過程中分裂，因此心室重構涉及非心肌細胞增生，同時還可能涉及炎性細胞侵襲。成纖維細胞等非心肌細胞參與細胞外基質的合成和沉積，在心室重構發生和發展過程中并非被動的“旁觀者”，而是可能會改變不同刺激后左心室擴大的進程[5]。此外，左心室增大與血管生成增加有關，而血管生成與左心室容積減小和心力衰竭的發展有關，因此血管生成也是導致心室重構的重要原因[6]。

由上述可知，心室重構的發生、發展是一個極其復雜的病理生理過程，而在臨床上多種疾病如急性心肌梗死（AMI）、糖尿病性心肌病、高血壓心臟病和心力衰竭等進展過程中均伴隨著或快或慢的心室重構，因此治療或延緩心室重構進展具有一定挑戰性。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑是一類新型口服降糖藥，其作用機制為抑制腎小球近端小管中的葡萄糖重吸收并產生滲透性利尿作用，并在不增加心率的情況下減輕體質量并降低血壓[7]，可能會對心室重構產生有益效果。本文就SGLT-2抑制劑對AMI、糖尿病性心肌病、高血壓心臟病及心力衰竭等疾病進展過程中心室重構的影響進行了綜述。

1 SGLT-2抑制劑與AMI后心室重構

AMI是臨床常見的、多發生于老年人群的心血管疾病，其本質為冠狀動脈粥樣硬化狹窄、斑塊破裂及血小板聚集和血栓形成導致的心肌缺血壞死，易危及患者生命[8]。由于AMI后出現的進行性心室重構是導致心力衰竭的重要原因，因此早期抑制或延緩AMI后心室重構對于避免心力衰竭的發生具有重要意義。研究表明，心室重構的發病機制十分復雜，與血流動力學改變、交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、炎性細胞因子作用及心肌細胞凋亡等均有密切關系[9]；與單純AMI患者相比，合并糖尿病的AMI患者預后明顯變差，心力衰竭危險度提高，病死率增加[10-11]，而SGLT-2抑制劑恩格列凈[12]、卡格列凈[13]、達格列凈[14]可減輕或改善糖尿病患者心肌梗死后炎癥，其抗炎機制可能為減少了與炎癥相關分子過程（如細胞外基質更新和纖維化）[15]。有研究表明，達格列凈可通過抑制膠原蛋白合成而對心肌梗死大鼠心臟產生明顯的抗纖維化作用[15]。

在AMI亞急性期或慢性期，包括梗死部位愈合、瘢痕形成（纖維化）及殘余存活心肌的機械拉伸和偏心性肥大等左心室結構變化與血流動力學和神經體液紊亂相適應[16]，而恩格列凈不僅可明顯減弱細胞介導的細胞外基質膠原蛋白重構[17]，還可改善非糖尿病心肌梗死豬模型的不良心臟重塑和心力衰竭，其作用機制為：將心肌能量來源從葡萄糖轉換為酮體、游離脂肪酸和支鏈氨基酸，進而改善心肌能量代謝并增強左心室收縮功能、減輕不良左心室重構[18]。

巨噬細胞浸潤可能在心肌梗死期間具有關鍵作用，而巨噬細胞表型由M1向M2轉變延遲是導致心室重構的主要因素之一。LEE等[15]通過左心室游離壁梗死大鼠模型發現，SGLT-2抑制劑可介導M2表型巨噬細胞極化，其作用機制為：通過調節活性氧和氮物質（RONS）/STAT3依賴性途徑調節心肌梗死后大鼠巨噬細胞表型而減輕心臟纖維化。臨床隨機試驗結果顯示，有2型糖尿病和有冠心病病史患者接受恩格列凈治療6個月后通過心臟磁共振成像評估的左心室質量指數明顯低于接受安慰劑治療者，而盡管其確切作用機制不明，但試驗結果提示即使短期接受SGLT-2抑制劑治療也可促進心臟逆向重構[19]。

綜上，無論是動物實驗還是臨床試驗，目前有關SGLT-2抑制劑與AMI后心室重構關系的研究均表明SGLT-2抑制劑可改善AMI后心室重構。

2 SGLT-2抑制劑與糖尿病性心肌病相關心室重構

1972年，RUBLER等[20]報告了一種特殊的糖尿病相關心肌損傷并將其稱為糖尿病性心肌病，之后被定義為無冠心病或高血壓的心室功能障礙，此外糖尿病性心肌病的病變特征還包括左心室肥厚、舒張功能障礙和心肌纖維化[21-22]。有動物實驗表明，SGLT-2抑制劑達格列凈和胰島素增敏劑吡格列酮均可降低脂肪營養不良Bscl2-/-seipin基因敲除（SKO）小鼠氧連N- 乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）糖蛋白水平，而達格列凈還成功地阻止了肥厚性心肌病的發展[23]。YE等[24]研究結果顯示，達格列凈可減輕2型糖尿病并糖尿病性心肌病變小鼠心肌炎癥、纖維化和細胞凋亡，且在聯合使用二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑沙格列汀后，經超聲心動圖評估的小鼠心臟重構減弱、腫瘤壞死因子α水平明顯降低。LI等[25]研究表明恩格列凈可改善糖尿病性心肌病小鼠心肌結構和功能，減輕心肌氧化應激反應及心肌纖維化，而其減輕氧化應激反應和纖維化的作用機制為抑制轉化生長因子β（TGF-β）/Smad通路和激活核因子E2相關因子2（Nrf2）/抗氧化反應元件（ARE）通路信號傳導。

總之，雖有多項動物實驗表明SGLT-2抑制劑可改善糖尿病性心肌病相關心室重構，但由于目前尚缺乏相關臨床研究，因此SGLT-2抑制劑對糖尿病性心肌病相關心室重構的影響還有待于進一步探索。

3 SGLT-2抑制劑與高血壓心臟病相關心室重構

高血壓心臟病是高血壓最常見的心臟并發癥，包括左心室重量增加，常能達到左心房增大和左心室肥厚的程度[26]。研究表明，高達70%的2型糖尿病患者存在左心室肥厚[27]，而左心室肥厚是心血管死亡的一個強有力的獨立預測因子[28-29]。與其他心血管事件相比，左心室肥厚的發生較早，會阻礙左心室充盈并導致舒張性心力衰竭，進而減少冠狀動脈灌注儲備并導致心肌缺血，最終導致左心房擴大、心房顫動及心源性卒中等[30]。相關研究表明，左心室肥厚可促進高血壓進展，失控的高血壓則會加速左心室肥厚發展，而在血壓得到控制后左心室肥厚發生風險降低[21，26]。此外，高血壓引起的左心室重構還會改變心室功能，進而進展為心力衰竭并影響患者生存期[31]。

目前，盡管SGLT-2抑制劑的抗高血壓作用機制尚不完全明確，但由于SGLT-2抑制劑會抑制腎臟近端小管中鈉的重吸收，因此其抗高血壓作用可能是由滲透利尿作用介導的。研究表明，SGLT-2抑制劑可使尿鈉排泄增加30%～60%[32]，進而通過降低血壓而降低心臟后負荷，改善心室-動脈耦合和心臟做功效率。LEE等[33]通過采用高脂飼料喂養自發性高血壓大鼠32周（共13只）的方式建立了高血壓心力衰竭模型，其中7只大鼠被隨機給予SGLT-2抑制劑恩格列凈（20 mg·kg-1·d-1）12周，結果表明，恩格列凈除可使大鼠經超聲心動圖評估的收縮末期和舒張末期容積正?；?，還可使大鼠收縮功能障礙正常化（表現為最大壓力傾斜速度和收縮末期壓力容積關系斜率降低），同時組織學分析結果證實恩格列凈可有效減輕大鼠心房和心室心肌纖維化。ZHANG等[34]通過高血壓合并高脂血癥誘導射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）豬模型并給予達格列凈治療9周，結果顯示其可通過抑制主動脈交感神經張力、炎性反應及一氧化氮（NO）-環磷酸鳥苷（cGMP）-環磷酸鳥苷依賴的蛋白激酶（PKG）通路的激活而降低血壓，并逆轉左心室向心性重構，但達格列凈治療心力衰竭試驗（DAPAHF）試驗結果卻顯示，SGLT-2抑制劑降壓作用很?。ㄑ獕航档头炔淮螅?、不能完全解釋SGLT-2抑制劑對心室重構的有益作用且不太可能與心力衰竭等心血管事件發生率的大幅度降低有關[35]。

由上述內容可知，雖有動物實驗表明SGLT-2抑制劑可降低血壓、逆轉心室重構，但臨床研究卻證實SGLT-2抑制劑降血壓作用很小，而鑒于目前相關臨床研究尚很缺乏，因此SGLT-2抑制劑通過降低血壓來改善心室重構的作用機制仍無法明確，SGLT-2抑制劑對高血壓心臟病相關心室重構的影響仍需大量臨床研究進一步證實。

4 SGLT-2抑制劑與心力衰竭后心室重構

心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，主要表現為心室充盈或射血障礙或兩者兼而有之所導致的呼吸困難或活動受限。據統計，慢性心力衰竭患者1年病死率為7.2%，1年住院率為31.9%，而急性心力衰竭患者1年病死率、1年住院率分別為17.4%、43.9%[36]。隨著近年來對心力衰竭的研究深入，人們意識到心室重構是導致心力衰竭發生和發展的基本機制[37]。DAPA-HF試驗共納入4 744例心力衰竭患者并將其分為達格列凈組與標準治療組，結果顯示達格列凈組患者因心力衰竭住院時間減少30%，心血管死亡減少18%，心力衰竭癥狀明顯改善[35]。BYRNE等[38]通過對雄性C57Bl/6小鼠進行假手術和主動脈縮窄術而誘發其心力衰竭并給予恩格列凈治療，結果發現恩格列凈可有效延緩小鼠心功能惡化并改善心臟收縮功能，但小鼠心室重構或舒張功能障礙則無明顯改善。The REFORM Trial是在蘇格蘭NHS Tayside進行的為期1年的Ⅳ階段隨機、雙盲、安慰劑對照、單中心研究，結果顯示達格列凈對心力衰竭和2型糖尿病者經心臟磁共振成像評估的左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室質量指數（LVMI）及左心室射血分數均無明顯影響[39-40]。

綜上，SGLT-2抑制劑雖可延緩心臟功能惡化并減少心力衰竭患者臨床終點事件的發生，但其對左心室重構相關參數卻無明顯影響，其原因可能與心力衰竭是所有心血管疾病的終末期表現有關，而SGLT-2抑制劑對心力衰竭后心室重構的具體影響也待進一步研究證實。

5 小結與展望

作為一種新型口服降糖藥，SGLT-2抑制劑對2型糖尿病患者的作用及其適應證已明確。近年來多項研究發現SGLT-2抑制劑具有明顯的心血管保護作用，但目前有關SGLT-2抑制劑對AMI、糖尿病性心肌病、高血壓心臟病及心力衰竭等疾病進展過程中心室重構的影響研究較少，并存在作用機制尚不清楚、局限于動物實驗、大規模臨床試驗結果主要集中在臨床終點事件而對心室重構相關參數關注較少等不足，因此SGLT-2抑制劑對心室重構的具體影響等仍需更多研究進一步證實，并應從機制、治療效果等方面進行更深入的探索。相信隨著對SGLT-2抑制劑的研究繼續深入及更多臨床試驗結果的發布，將會更好地指導臨床醫師及時、準確、合理地使用SGLT-2抑制劑，進而達到改善患者預后、提高患者生活質量、使患者最大獲益的目的。

作者貢獻:李兆進行資料及文獻的收集和整理并負責撰寫論文、成文；程功進行文章審校并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略:

以主題詞和自由詞相結合的方式檢索PubMed、GeenMedical、中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺等數據庫中關于鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑對心室重構影響的文獻，檢索時限均為建庫起至2020年7月，其中中文數據庫以“鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑”“心室重構”“心肌梗死”“糖尿病性心肌病”“高血壓心臟病”“心力衰竭”等為主題詞，英文數據庫以“Sodiumglucoseco-transporter 2 inhibitor”“Ventricular remodeling”“Acute myocardial infarction”“Diabetic cardiomyopathy”“Hypertension”“Heart failure” 為主題詞。