鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑相關心血管獲益機制的研究進展

陳學鋒，容春莉，姚文靜，張延濤，白文樓，賈永建，郝自強，齊曉勇*

隨著人們生活方式的改變以及人口老齡化進程的加速，心血管疾病（CVD）的發病人數持續增加，推算目前CVD現患人數為2.9億，CVD造成的死亡占城鄉居民總死亡原因的首位[1]。心力衰竭（HF）是CVD防控的最后戰場，盡管HF的治療近年來取得了很大的發展，但其病死率和再住院率仍居高不下[2]。2型糖尿病（T2DM）是HF發生的獨立危險因素，女性、男性糖尿病患者HF的發生風險較非糖尿病患者分別高出5.0倍和2.4倍[3-4]，因此控制糖尿病對于預防HF至關重要。盡管部分口服降糖藥物控制了患者血糖，一定程度上改善了CVD的發生率和病死率，但是部分藥物卻可以惡化CVD相關臨床結果[5-6]。因此美國食品藥品監督管理局（FDA）要求新型降糖藥物必須進行心血管結局研究（CVOTs）[7]，且美國糖尿病協會最近的指南推薦對T2DM和動脈粥樣硬化性CVD患者使用具有心血管益處的藥物[8]。在一系列針對降糖藥物進行的關于心血管安全性的臨床試驗中，人們發現鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）可以減少主要不良心血管事件，且對于非糖尿病的HF患者同樣有保護作用[9]。SGLT2i的心臟保護作用在心血管試驗的最初階段就已經顯現，這明顯早于降糖所帶來的心血管獲益時間，說明可能存在其他獲益機制。這些發現對T2DM及HF患者的治療產生了革命性的影響。關于SGLT2i對CVD影響的研究進展迅速，本文對SGLT2i心血管獲益的證據及可能的機制進行綜述，以期指導SGLT2i在心血管疾病尤其是HF患者中的進一步應用，改善患者的臨床預后。

1 SGLT2i在心血管獲益的證據

迄今為止，已有3種SGLT2i（恩格列凈、卡格列凈、達格列凈）在CVOTs中進行了評估。

EMPA-REG OUTCOME研究是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，共納入7 020例患者，中位隨訪時間為3.1年，目的是研究恩格列凈對T2DM和CVD高危患者主要不良心血管事件的影響，研究發現與安慰劑比較，接受恩格列凈治療的患者主要終點事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中）發生率降低了14%，心血管死亡風險降低了38%，全因死亡率降低了32%，而HF相關的住院率降低了35%[10]；之后的亞組分析顯示，在HF的患者中，恩格列凈組可以降低腎病或腎功能惡化的發生率，且降低患者大量蛋白尿的發生風險[11]。該研究表明，恩格列凈具有顯著的心腎保護作用。

CANVAS（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study）也是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，旨在評估卡格列凈在T2DM合并CVD高危患者中的有效性及其對心血管和腎臟的安全性[12]。該研究共選取10 142例患者，隨機分為卡格列凈組和安慰劑組，平均隨訪時間為3.6年，結果顯示，與安慰劑組相比，卡格列凈組主要終點事件相對降低了14%，次要終點事件（HF住院率）降低了35%；進一步分析顯示，T2DM合并慢性HF患者較不合并HF患者心血管死亡及HF再住院率更低[13]。CANVAS研究[12]與 EMPA-REG OUTCOME 研 究[10]、CVD-REAL 研 究[14]、CVDREAL 2研究[15]結果高度相似，提示上述獲益可能是此類藥物的類效應[16]。

與上述試驗設計方法相似，DECLARE-TIMI 58（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction）也是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共入選17 160例T2DM患者，這些患者具有CVD病史或CVD的危險因素，中位隨訪時間為4.2年，結果顯示，與安慰劑組相比，達格列凈顯著降低了患有和未患有動脈粥樣硬化的HF患者的住院率和CVD死亡率[17]。之后的DAPA-HF研究進一步證實了在射血分數＜40%、紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的HF患者中，無論是否合并糖尿病，達格列凈均可以降低主要終點事件發生率（CVD導致的死亡或HF惡化），其中HF惡化相對風險約降低30%，心血管死亡風險相對降低18%；亞組分析結果顯示，無論是否合并糖尿病，也無論HF的發病原因，達格列凈組患者的心血管獲益是一致的；此外，上述獲益在不同年齡、性別、種族、地理區域間無差別[18]。

2 SGLT2i在心血管系統中獲益的可能機制

2.1 降低血糖和體質量 正常成年人生理條件下，每天約有180 g葡萄糖被腎小球過濾并被腎小管完全吸收，當血糖濃度超過200 mg/dl（11.1 mmol/L）時，可在尿液中檢測到葡萄糖。葡萄糖的重吸收需要特定的膜轉運蛋白協助，葡萄糖與Na+一起通過鈉-葡萄糖共轉運蛋白（SGLT-1）和SGLT-2進入上皮細胞，再通過基底側的葡萄糖轉運蛋白2（GLUT2）主動分泌至細胞外。SGLT-2幾乎只在腎臟表達，而SGLT-1除了在腎臟表達外，也存在于腸上皮細胞及心臟內。SGLT-2位于近曲小管的S1段，重吸收約90%的葡萄糖，其余10%的葡萄糖則在近曲小管稍遠端的S2/S3段通過SGLT-1被重吸收。通過抑制SGLT-2可使T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）降低0.5%～1.0%。然而，尿中葡萄糖的排出量取決于血漿葡萄糖濃度及腎功能[19]，而在非糖尿病患者中SGLT2i排糖作用減弱，因此低血糖的發生率很低。SGLT2i通過抑制葡萄糖重吸收，每天可排出60～80 g葡萄糖，從而降低體質量，減少脂肪組織，且在6個月內可以使體質量減少2～4 kg[20]。然而，葡萄糖利尿相關的單純體質量減輕并不能完全解釋SGLT2i如此顯著的心血管獲益，因為既往的降糖試驗經過對超重患者長達10年的隨訪發現，盡管體質量下降了6%，心血管事件卻未顯著降低[21]。此外，有數據表明使用達格列凈觀察到的總減重的60%～70%是脂肪組織，主要包括內臟脂肪和皮下脂肪[22]，這可以減少內臟周圍脂肪的堆積和炎癥，從而限制瘦素的分泌[23]，增加脂聯素水平[24]；同時瘦素水平的降低會減輕水鈉潴留及腎臟和心臟的炎癥和纖維化。心外膜脂肪細胞可產生大量的生物活性分子，影響心功能，繼而引發冠狀動脈疾病[25]，而SGLT2i可以使心外膜脂肪減少，因此可能具有心臟保護作用。

2.2 降低尿酸 尿酸在胞質或動脈粥樣硬化斑塊中有促氧化作用，可以促進氧化應激并導致CVD。因此血尿酸水平升高與心血管并發癥[26]和充血性HF有關[27]，降低血尿酸水平可能有助于降低CVD發生風險。SGLT2i引起的尿糖通過競爭GLUT9轉運蛋白，減少了尿酸的再吸收[28]。最近一項薈萃分析評估了SGLT2i對T2DM患者血清尿酸的影響，共納入64項研究，結果顯示與對照組相比，所有SGLT2i有顯著降低血清尿酸水平的作用[29]。對EMPA-REG OUTCOME的亞組分析顯示，血漿尿酸與HF住院率和心血管死亡之間存在相關性，恩格列凈降低HF或心血管死亡率的原因中尿酸水平下降約占25%[30-31]。

2.3 滲透性利尿和利鈉作用 HF的特征是液體潴留，從而導致肺水腫和周圍水腫。SGLT2i抑制近端小管鈉和葡萄糖的重吸收，從而產生滲透性利尿作用，可以降低心臟前負荷并降低肺組織及周圍組織水腫，這可能是此類藥物減少HF再住院率的原因之一[32]。SGLT2i與其他利尿劑相比主要是利鈉機制不同，SGLT2i介導的葡萄糖利尿作用可以選擇性地從間質排出更多的無電解質水，從而減少間質水腫，改善器官灌注，且不影響血容量[33]。但與其他利尿劑一樣，SGLT2i誘發的利尿隨著時間的推移通過代償機制和達到穩態后減弱，因此藥物治療12周后尿量逐漸恢復正常[34]。上述研究結果表明利尿作用可能只是SGLT2i導致的心血管獲益原因之一。此外，有研究顯示T2DM患者鈉處理異常，組織（例如肌肉和皮膚）Na+含量升高[35-36]，易導致體液潴留并增加心臟負荷。SGLT2i可以減少皮膚組織的Na+含量[36]，皮膚組織Na+含量升高與左心室心肌肥大有關[37]，因此SGLT2i可能通過降低皮膚組織Na+含量而改善心肌重構，提高射血分數。

2.4 提高促紅細胞生成素（EPO）及血細胞比容T2DM患者即使腎功能正常，血清EPO水平也較低，隨著HbA1c水平升高，EPO水平進一步下降[38]。4種SGLT2i類藥物（恩格列凈、卡格列凈、達格列凈、埃格列凈）均可以使血細胞比容升高2%～4%。SGLT2i增加尿量的作用在治療后24 h達到峰值，1周內恢復到基線水平，而血細胞比容在2個月后繼續升高，這意味著血細胞比容升高并不能用利尿引起的血液濃縮來解釋。T2DM患者應用達格列凈治療后，EPO水平升高，并在2～4周內達到穩定，網織紅細胞計數、血紅蛋白和血細胞比容隨著EPO的增加而增加，雖然噻嗪類藥物較SGLT2i有更強的利尿作用，但這些藥物并不升高血細胞比容或EPO，這說明血細胞比容的增加更可能是因為EPO增加導致[39]。對EMPA-REG OUTCOME研究數據進行分析顯示，血液濃縮是降低CVD死亡最重要的調節因子，約50%的心血管益處歸因于血細胞比容的升高[30]。進一步研究認為，SGLT2i通過抑制腎小管濾過液中Na+重吸收，減少三磷腺苷（ATP）的消耗，緩解近端小管上皮細胞的代謝壓力，從而減少近端小管周圍微環境的缺氧。這可能在一定程度上使局部肌成纖維細胞向產生EPO的成纖維細胞逆轉，從而導致造血功能增強和血細胞比容升高[40]。因此目前認為，SGLT2i介導的EPO增加導致新紅細胞形成和血細胞比容增加有助于增加心臟供氧，從而改善心臟功能。

2.5 降低血壓和心臟后負荷 高血壓是糖尿病患者的常見并發癥，兩者相互促進，形成惡性循環，且高血壓與心血管預后密切相關。SGLT2i在多項臨床試驗中均顯示出有降壓的作用[41]，降壓可以降低心臟充盈壓并降低心臟后負荷，提高心臟效率，這被認為是其心血管獲益機制之一。最近一項薈萃分析納入了43項隨機對照試驗共22 528例患者，結果顯示，無論是否同時服用其他降糖藥物或降壓藥物，SGLT2i與對照組相比，收縮壓降低了約2.46 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〔95%CI（-2.06 mm Hg，2.86 mm Hg）〕，舒張壓降低約1.46 mm Hg〔95%CI（-1.09 mm Hg，1.82 mm Hg）〕[41]。而另一項薈萃分析采用動態血壓監測進一步證實了SGLT2i的降壓效果，結果顯示SGLT2i低劑量組與高劑量組降壓效果相當，與小劑量氫氯噻嗪降壓效果類似，并證實了SGLT2i夜間降壓效果更明顯[42]。中心動脈壓代表左心室收縮期的后負荷，是評價大動脈僵硬度的指標之一，與未來的心血管事件密切相關。目前已有證據表明，恩格列凈和達格列凈對中心動脈收縮壓、中心脈壓等動脈僵硬度的參數均有有益的影響[43-44]。

2.6 降低交感神經系統過度激活 在多種疾病如缺血性心臟病、HF、高血壓、代謝綜合征、T2DM及腎臟疾病中均可以觀察到長期慢性交感神經活性增加[45]，較高的心率及心率隨時間變化與死亡、心血管并發癥的風險增加相關[46]。SGLT2i已被證明可以改善代謝綜合征大鼠交感神經活動的晝夜節律[47]，并可以降低高脂肪飲食導致的小鼠腎臟和心臟酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素水平[48]。

SGLT2i在降糖、降壓、利尿的同時不會導致反射性交感神經活動增加及心率的代償性增加[49]。最近一項安慰劑對照研究共納入了501例未接受其他降糖藥物的T2DM患者，比較了魯格列凈治療12周前后患者靜息心率的變化，結果顯示，當患者靜息心率≤70次/min時，魯格列凈治療前后靜息心率無明顯變化，然而在靜息心率＞70次/min的患者中，魯格列凈治療后靜息心率明顯降低，這是因為部分T2DM患者中樞交感神經活性升高，從而導致心臟周圍交感神經活動增強，進一步使靜息心率增加，而魯格列凈可以使異常升高的中樞交感神經活降低，但對中樞交感神經活動正常的患者則沒有這種作用[50]。

2.7 降低炎癥、氧化應激和改善內皮功能 慢性低度炎癥是T2DM與其并發癥相關的一個關鍵特征[51]，是加快動脈粥樣硬化血栓與CVD進程的重要因素[52-53]，因此在高危人群中降低炎性反應可以使心血管獲益[54]。越來越多的數據表明，SGLT2i可能抑制低度炎性反應，降低部分細胞因子和趨化因子的mRNA表達，包括超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-6和單核細胞趨化因子-1（MCP-1）、血清纖溶酶原激活物-1（PAI-1）等。SGLT2i還可能改善脂肪組織功能，誘導血清瘦素、脂聯素和IL-6發生有利變化[24]。此外，SGLT2i可減少動脈斑塊炎性細胞的浸潤，從而對糖尿病伴動脈粥樣硬化具有良好的治療效果。因此，除了降糖之外，針對T2DM患者的炎性反應可能有助于解釋SGLT2i改善心血管結局和死亡率的原因[54]。SGLT2i抗炎作用的潛在機制是多方面的，涉及體質量減輕，抑制脂肪組織炎性反應，降低酮體和尿酸水平或減弱氧化應激。氧化應激參與糖尿病并發癥的發生，在動脈粥樣硬化的進展中起關鍵作用，可能是由于自由基產生增加、抗氧化能力降低或兩者兼有。內皮功能障礙是動脈粥樣硬化過程的原動力[55]。已有證據表明，恩格列凈可通過抑制主動脈內皮細胞SGLT-2和減少氧化應激來防止高血糖誘導的血管舒張功能損傷[56]，而達格列凈也被證實有改善T2DM患者內皮功能的作用[57]。在另一項研究中，恩格列凈可以通過降低心肌氧化應激，改善糖尿病小鼠的心肌結構、功能及纖維化[58]。最近研究表明，SGLT-2可能通過改善自由基生成或增強細胞的抗氧化能力而在預防心血管和糖尿病并發癥中發揮重要作用[59]。

2.8 抑制左心室重構和心肌纖維化 左心室重構是HF發生和發展的關鍵因素，其特征為心肌細胞肥大、炎癥、細胞外基質生成增加和心肌細胞死亡。細胞外基質生成主要受成纖維細胞調節，因此在HF患者的心臟結構重構中起重要作用。一項針對人心臟成纖維細胞的體外研究表明，恩格列凈可以抑制細胞外基質重構，抑制促纖維化標志物的表達，包括Ⅰ型膠原、α-平滑肌肌動蛋白、結締組織生長因子和基質金屬蛋白酶[60]。

動物實驗結果顯示，在射血分數保留的大鼠HF模型和壓力負荷誘發的非糖尿病大鼠HF模型中，恩格列凈均可以降低左心室質量、改善心臟收縮和舒張功能、增加血細胞比容[61-62]。一項采用高血壓大鼠HF模型的研究結果顯示，給予12周恩格列凈可改善大鼠心房和心室重構，減輕心肌纖維化，使HF基因表達正常化[63]。研究顯示，SGLT2i（達格列凈）可以減輕大鼠心肌梗死模型中心臟成纖維細胞浸潤和心肌纖維化[64]。在另一個壓力超負荷誘導的大鼠HF模型中，達格列凈可以改善心臟收縮功能，抑制心肌纖維化和心肌細胞凋亡[65]。

在臨床試驗中，SGLT2i同樣被證實可以改善左心室重構。T2DM合并CVD的患者服用恩格列凈3個月后，超聲心動圖顯示左心室質量指數顯著下降，且左心室舒張功能顯著改善[66]。EMPA-HEART研究顯示，服用恩格列凈（10 mg/d）持續6個月較安慰劑組的左心室質量顯著降低[67]。在類似的臨床隨機對照試驗中，達格列凈同樣可以改善HF患者的左心室重構[68]。

2.9 提高心肌能量代謝效率 心臟需要持續的能量供應，健康的心肌細胞具有很強的代謝靈活性，可以使用多種物質包括葡萄糖、脂肪酸、酮體或者氨基酸來產生ATP。正常情況下，約90%的ATP產生是由脂肪酸和碳水化合物的氧化提供。在T2DM和衰竭的心臟中，心臟脂肪酸和葡萄糖氧化受損，更依賴于其他能量物質如酮體和支鏈氨基酸等[69-70]。SGLT2i治療過程中由于尿糖引起的血糖水平降低，迫使細胞代謝向脂肪酸氧化和脂肪分解方向轉移，以滿足能量需求。較低的血糖水平刺激胰高血糖素分泌，抑制胰島素產生，導致胰高血糖素/胰島素比值升高，這些代謝變化促進了生酮作用。在心動過速誘導的犬HF模型中，慢性灌注β-羥丁酸可以改善心功能及心臟重塑[71]，而恩格列凈可以通過提高葡萄糖和脂肪酸的氧化率使糖尿病大鼠心臟產生的ATP增加約30%[72-73]，說明SGLT2i在HF時可以提高心臟的能量供應，改善心臟能量匱乏狀態。SANTOSGALLEGO等[74]使用球囊堵塞近端前降支2 h，在非糖尿病豬中誘發HF，并將動物隨機分為恩格列凈組和安慰劑組，共治療2個月，結果顯示恩格列凈可以將心肌燃料利用從葡萄糖轉向酮體、游離脂肪酸和支鏈氨基酸，從而改善心肌能量，增強左心室收縮功能，并改善不利的左心室重構。

2.10 改善動脈僵硬度 動脈硬化是血管老化的標志，是發生心血管事件較好的預測指標。在一項納入了40例1型糖尿病患者的試驗中，恩格列凈顯著降低了患者動脈硬化參數，如頸動脈徑向脈搏波速和徑向增強指數[49]。另有研究顯示，達格列凈和卡格列凈均可以降低T2DM患者動脈硬化參數[57，75]。

2.11 抑制Na+-H+交換蛋白 HF患者Na+-H+交換蛋白活性上調導致心肌細胞胞質中Na+濃度增加、Ca2+超載，線粒體中Ca2+濃度降低，這不僅加快HF進程，而且會增加心律失常患者猝死的風險。抑制Na+-H+交換蛋白活性可能是SGLT2i另一種有助于心臟保護作用的途徑。研究顯示，恩格列凈可以抑制Na+-H+交換蛋白，降低胞質中Na+、Ca2+的濃度，增加線粒體中Ca2+濃度[76]。線粒體Ca2+濃度的增加對心肌細胞興奮性收縮及線粒體的抗氧化能力至關重要[77-78]。同樣的結果在經卡格列凈或達格列凈處理的鼠心肌細胞中也可觀察到，因此表明SGLT2i具有此類效應[79]。

2.12 抑制心肌缺血/再灌注損傷 最近在大鼠心臟中進行的一項研究顯示，與對照組相比，卡格列凈治療可通過減輕缺血/再灌注（I/R）損傷減少大鼠心肌梗死面積[80]。Ca2+/鈣調蛋白依賴性激酶Ⅱ（CaMKⅡ）可能是I/R損傷的中介物[81]。CaMKⅡ的過表達和激活是HF的標志，其導致肌漿網中Ca2+濃度下降，從而導致心臟收縮功能障礙和心律失常[82]。恩格列凈可降低小鼠衰竭和非衰竭心室肌細胞以及人類衰竭心室肌細胞CaMKⅡ的活性，從而升高肌漿網中Ca2+濃度，提高心肌收縮力[82]。

3 小結

SGLT2i最初被認為是一類降糖藥物，但是目前的證據表明其作用機制已經遠超出降糖作用，除了有明確的心血管保護作用以外，SGLT2i還有明顯的腎臟保護作用，然而其對心血管系統確切的保護機制尚不明確，部分機制是理論推測的，或僅得到動物模型研究或人體小型研究的支持。在缺乏單一主要效應或統一假說的情況下，我們認為SGLT2i對患者的心血管保護作用可能存在多種機制或是多種機制共同作用的結果。目前SGLT2i已成為一種非常有前途的心腎保護藥物，但同時也要認識到這類藥物的潛在不良反應，包括泌尿生殖系統感染、直立性低血壓、多尿、糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷和可能增加骨折發生率等[12，83-86]。最近，美國FDA已批準了達格列凈用于患有心力衰竭且射血分數降低的成年人，以減少心血管死亡和心力衰竭住院的風險。但這類藥物是否可以擴展到無T2DM的個體，以及是否可以用在HF一級預防中，仍有待于在未來的大型隨機對照試驗中進一步評估心力衰竭患者更多的特定指標的變化，如降低死亡率、改善心室重構、增加6分鐘步行試驗距離、降低相關血清標志物等。

作者貢獻:陳學鋒進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻收集、整理，撰寫論文；容春莉、姚文靜、張延濤、白文樓、賈永建、郝自強負責文獻的收集和整理，并對論文及英文進行修訂；齊曉勇負責文章質量控制及校審，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。