急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后血壓變異性與預后相關性的研究進展

覃奇雄，梁志堅

腦卒中是我國第一位致死性疾病，每年有240余萬人發生腦卒中事件，其中缺血性腦卒中占70%～80%[1-2]。在目前公認的時間窗內，使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓可使閉塞血管再通，重建血流，恢復缺血半暗帶血供，是急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的有效治療手段[3-4]。靜脈溶栓后缺血半暗帶有效再灌注水平以及是否發生癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）是影響預后的關鍵因素，而血壓水平是上述兩個因素的主要相關指標。靜脈溶栓后血壓過高可破壞血-腦脊液屏障，加重腦水腫并增加sICH風險，血壓過低可引起腦組織低灌注，擴大梗死范圍[5-6]。

近年來，隨著24 h動態血壓監測在臨床上的廣泛應用，血壓變異性（blood pressure variability，BPV）對腦卒中患者預后的影響越來越受到重視。關于AIS急性期血壓管理的研究焦點亦由急性期平均血壓水平與預后的關系擴展到BPV與預后的關系。目前，關于靜脈溶栓后BPV與AIS患者預后、sICH的相關研究較少。本文對靜脈溶栓后BPV對AIS患者預后、sICH的影響及其潛在機制的研究進行綜述，以期為臨床實踐中AIS患者靜脈溶栓后血壓管理提供參考。

1 BPV與靜脈溶栓AIS患者預后的關系

BPV是描述一定時間內血壓波動的程度，是各種因素（包括外界刺激和機體自身神經-內分泌系統）相互作用的結果，通常以動態血壓標準差（standard deviation，SD）、變異系數（coefficient of variability，CV）和連續變異系數（successive variation，SV）來表示血壓隨時間推移所發生的變異性，或一段時間內血壓整體發生變化的程度，目前對于BPV異常范圍仍缺乏統一的診斷標準，目前臨床上多以24 h收縮壓變異 性（systolic blood pressure variability，SBPV）＜15.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），24 h舒張壓變異性（diastolic blood pressure variability，DBPV）＜13.6 mm Hg為參考范圍。按照觀察時間長短可將BPV分為短時BPV（數分鐘至數小時）和長時BPV（數天至數周），前者如心電監護或24 h動態血壓監測BPV，后者如家庭自測的BPV。其中無創24 h動態血壓監測不影響患者日常生活，可每15～60 min監測血壓變化獲得相關參數，已在臨床廣泛使用。目前國內外的AIS預后相關研究主要以短時BPV（24 h內多見）為主。

雖然AIS早期階段血壓的變化幅度較大，但目前臨床工作中對血壓的管理主要以基線血壓或平均血壓水平為基礎，較少考慮患者的BPV，BPV對腦卒中預后的價值也很少被提及。近年來，BPV作為可能的影響腦卒中患者預后的因素越來越受到重視。多項研究表明，BPV不僅可通過增加sICH風險影響預后，還可通過引起顱內壓升高，加重腦水腫，或導致血管痙攣，引發腦灌注壓不足，加重腦缺血或側支血管閉塞，影響AIS患者神經功能的恢復。ECASS-Ⅰ研究[7]分析615例AIS患者（無論有無溶栓）入院后72 h內的血壓及BPV，結果顯示72 h內較低的收縮壓/舒張壓以及較小的BPV是發病3個月良好預后的獨立預測因子。YONG等[8]分析了ECASS-Ⅱ試驗中793例AIS患者的血壓數據，結果發現較高的基線血壓水平、血壓最高值、平均血壓水平以及較大的SBPV均與AIS患者rt-PA靜脈溶栓后3個月良好預后呈負相關，兩項研究的結論具有良好一致性。最近SITS-ISTR研究[9]記錄了28 976例AIS患者rt-PA靜脈溶栓前、溶栓后2 h和24 h血壓，結果發現BPV是AIS患者靜脈溶栓后3個月sICH、致殘率和病死率的重要預測因子，而與短期預后（發病24 h）關系不大。此外，有研究者發現，靜脈溶栓后24 h BPV不僅與3個月預后相關，還與磁共振擴散加權成像（DWI）上梗死灶擴大和早期神經功能惡化有關，而SBPV大是血管未再通患者梗死灶擴大和預后不良的獨立預測因子[10]。上述研究表明，靜脈溶栓后短時BPV大與腦卒中患者神經功能惡化、預后不良或死亡獨立相關。

然而，對于超過24 h的長時BPV與預后轉歸的關系尚不明確。由于大部分AIS患者急性高血壓反應可于7 d內恢復至腦卒中前水平，因此監測靜脈溶栓后長時BPV，可能更有利于闡明BPV與預后的關系。此外，部分研究未針對潛在的混雜因素（如年齡、血糖、高血壓、心房顫動、神經功能缺損嚴重程度等）進行多重校正，可能會導致結果存在一定的偏倚。

2 血壓驟降可能預示靜脈溶栓AIS患者血管再通

研究表明，約70%的AIS患者發病24～48 h內可出現血壓升高，即使既往沒有高血壓病史的患者亦可見短暫的血壓升高[11]。AIS急性期患者血壓升高可能與高血壓病史、神經內分泌系統激活、血壓自主調節功能受損、頭痛、感染、尿潴留等因素有關，被稱為急性高血壓反應，大部分患者于發病7 d內逐漸下降至腦卒中前血壓水平[12-13]。腦梗死急性期大腦對缺血產生反應，通過自我調節提高腦灌注，導致血壓升高，是維持缺血半暗帶血供的一種代償機制，當靜脈溶栓血管再通后，較多的側支循環開放，機體不再需要這種代償來增加腦灌注量，因此靜脈溶栓早期血管再通的AIS患者血壓會自發下降。

DELGADO-MEDEROS等[10]使用經顱多普勒（TCD）評估80例大腦中動脈閉塞的AIS患者rt-PA靜脈溶栓6 h后血管再通情況，并監測患者入院時及靜脈溶栓后24 h內的血壓，結果顯示，靜脈溶栓24 h后患者收縮壓較入院時明顯下降，而且血管再通者的血壓下降更明顯，相比于血管再通者，血管未再通者SBPV及DBPV更大。為了進一步探討“血壓驟降”與血管再通的關系，YAN等[14]對161例接受rt-PA靜脈溶栓的大動脈閉塞型AIS患者進行24 h血壓監測，將溶栓后2 h內連續兩次測量之間收縮壓下降≥20 mm Hg定義為“血壓驟降”，并于溶栓24 h后行CT血管造影（CTA）/磁共振血管成像（MRA）評估血管再通。結果發現，溶栓24 h后82例（50.9%）患者出現了收縮壓“驟降”，87例（54.0%）患者獲得血管再通，在調整心房顫動、冠心病和高血壓病史影響因素后，“血壓驟降”現象仍是血管再通的獨立預測因素（OR=2.1）。此外，NAGARAJA等[15]研究也發現，rt-PA靜脈溶栓后，早期神經功能改善和收縮壓下降≥20 mm Hg可能是血管再通的臨床征象。然而，目前血壓變化在溶栓后血管再通方面的研究相對較少，且由于檢查的限制，一些研究的血管再通時間點不明確，尚不能說明血壓驟降與血管再通之間存在確定的因果關系。血壓是臨床上相對容易監測和獲取的指標，相信隨著研究的不斷深入，溶栓后特定時間內的血壓下降幅度值或BPV可能成為預測血管再通的標志，也是未來研究的方向。

3 BPV對AIS患者靜脈溶栓后出血性轉化的影響及其可能機制

據報道，在接受靜脈溶栓的患者中，出血性轉化（hemorrhagic transformation，HT）的發生率為10%～30%[16-17]。血壓升高常見于AIS患者中，當基線收縮壓和溶栓后24 h內血壓的最大值和平均值越高時，HT的風險越高[5-6]。盡管一些研究表明HT與血壓絕對值有關[5-6]，但靜脈溶栓后HT發生與BPV之間的關系尚未完全確定。

ECASS-Ⅱ研究[8]顯示，AIS患者靜脈溶栓后24 h內SBPV大與HT風險增加顯著相關（OR=2.26）。2010年，KO等[5]研究首次報道了在不依賴血壓水平和靜脈溶栓情況下，AIS患者SBPV大與HT的發生獨立相關。此外，SAMURAI登記研究[18]對527例AIS患者靜脈溶栓后24 h內每4 h測量一次血壓，結果發現血壓每升高10 mm Hg，發生sICH的優勢比為SD：2.52〔95%CI（1.26，5.12）〕、CV：3.15〔95%CI（1.12，8.84）〕、SV：1.82〔95%CI（1.04，3.10）〕，死亡優勢比為2.85〔95%CI（1.47，5.65）〕，4.67〔95%CI（1.78，12.60）〕和 1.99〔95%CI（1.20，3.25）〕，提示早期SBPV大與靜脈溶栓后sICH和死亡呈正相關。LIU等[6]研究發現，靜脈溶栓后6 h內最高的SBPV也與sICH和腦實質出血（parenchymal hemorrhage，PH）顯著相關。此后，越來越多的研究表明，早期BPV與靜脈溶栓后HT相關[9，19-20]。然而，也有研究得出相反的結論。KELLERT等[21]分析427例AIS患者rt-PA靜脈溶栓后24 h內BPV發現，在單因素分析中，SBPV大與sICH顯著相關（P=0.03），而納入回歸分析后這種相關性抵消，該研究提示靜脈溶栓后早期BPV不增加HT/sICH的風險。盡管BPV與AIS患者rt-PA靜脈溶栓后HT之間的關系存在一定爭議，但絕大多數研究傾向于認為溶栓后早期BPV，尤其是SBPV大是HT/sICH的獨立危險因素。

目前，BPV導致HT的病理生理機制尚未清楚，推測可能與以下幾個方面相關：（1）對血管壁/血-腦脊液屏障的影響：較大的BPV可使血管壁的收縮/舒張幅度增大，對血管內皮細胞形成沖擊性損傷，破壞血管壁完整性；BPV不穩定，可加劇血-腦脊液屏障的再灌注損傷，使血管通透性增加，最終導致HT發生[22-23]。（2）對腦灌注的影響：發生腦梗死時，腦血流的自動調節機制被損壞，缺血半暗帶血液供應依賴于灌注壓，靜脈溶栓后閉塞血管的不完全再通或側支血管開放不良，即使很小的血壓變化也可以導致灌注過低或過度，若此時血壓驟然升高，將進一步加重血管損害，增加HT發生風險[24]。因此，早期合理管理血壓，使血壓平穩下降至相對安全范圍，盡可能減小BPV，對于預防AIS患者靜脈溶栓后HT的發生、改善預后至關重要。

4 AIS患者靜脈溶栓后的血壓管理

上述多項研究表明，BPV是獨立于平均血壓水平影響AIS患者靜脈溶栓預后的一個重要因素。那么，靜脈溶栓后早期血壓管理就成了一個不可回避的問題。然而，在缺乏大數據研究的情況下，關于AIS患者rt-PA靜脈溶栓前、中、后的最佳血壓管理方案尚缺乏明確的共識。各國根據國情制定了大概的指導方案，美國推薦對于準備接受靜脈溶栓的患者，血壓控制在＜185/110 mm Hg（Ⅱ級推薦，B級證據）[25]；中國推薦對于準備接受靜脈溶栓的患者，血壓控制在＜180/100 mm Hg（Ⅱ級推薦，B級證據）[26]。盡管如此，靜脈溶栓后sICH的事件仍在發生，嚴重影響患者的預后。因此，積極探索有利于改善AIS患者靜脈溶栓預后的最佳血壓控制范圍是非常必要的。

2009年，SITS-ISTR研究[27]納入了11 080例靜脈溶栓患者進行回顧性分析發現：溶栓后2～24 h收縮壓升高與sICH呈線性關系，與死亡呈“U”型關系，收縮壓維持在140～150 mm Hg時3個月預后轉歸不良的風險最低，對新發現的中度高血壓患者靜脈溶栓后7 d內進行降壓治療可獲得良好預后。IST-3研究[28]也顯示，AIS患者靜脈溶栓后24 h內血壓大幅度下降和啟動降壓治療可顯著降低6個月預后不良的風險，這一結果為進一步研究降低AIS血壓或BPV的藥物提供了依據。然而，近期國內一些研究發現，早期強化降壓雖不能改善接受靜脈溶栓AIS患者的預后，但可一定程度上減少HT的發生[29-30]。2019年一項隨機、雙盲、開放性的ENCHANTED試驗[31]顯示，與指南推薦的血壓管理（收縮壓＜180 mm Hg）相比，AIS靜脈溶栓患者早期收縮壓控制在130～140 mm Hg是安全的，且可顯著降低顱內出血的風險，但并未改善患者臨床轉歸。該研究認為其結果可能不支持臨床實踐的重大轉變，尚需要進一步的研究來了解早期強化降壓對超急性靜脈溶栓AIS患者的利與弊及其潛在機制。目前，關于AIS靜脈溶栓后早期血壓管理的研究較少，需要更多的臨床隨機對照試驗進一步探索。盡管AIS患者靜脈溶栓后何時啟動降壓、使用何種降壓藥尚不清楚，但根據目前的研究結果，將收縮壓平穩地控制在141～150 mm Hg可能有利于改善患者的預后。此外，血壓管理應根據患者的腦卒中類型、發病機制以及合并癥等個體化選擇，確定各種血流動力學因素，包括缺血性半暗帶、大血管閉塞、側支循環和再通狀態，降壓過程不僅強調血壓水平達標，還應根據患者的BPV選擇降壓藥，以求達到精準的降壓效果。

5 小結

綜上所述，短時BPV可能是AIS患者靜脈溶栓后癥狀性顱內出血、不良預后以及死亡的獨立預測因素，溶栓后“血壓驟降”可能預示著血管再通。然而，針對BPV的研究尚處于初始階段，還有許多問題尚未能完全闡述，靜脈溶栓后長時BPV與AIS患者預后的關系尚不清楚。目前，靜脈溶栓后的最佳血壓管理，尤其在降壓指征、降壓藥物和降壓幅度方面的研究較少，尚需大數據臨床對照試驗深入研究和了解BPV對接受靜脈溶栓AIS患者的影響，為指導臨床更優化的血壓管理提供客觀依據。

本文文獻檢索策略:

以“blood pressure，blood pressure variability，stroke，thrombolysis，prognosis”為英文關鍵詞檢索PubMed，以“溶栓，腦梗死/缺血性腦卒中，血壓，血壓變異性，預后”為中文關鍵詞檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺，檢索時間為建庫至2019年，納入與主題相關的文獻，排除摘要匯編、會議論文、學位論文等。

作者貢獻:覃奇雄、梁志堅進行文章的構思與設計，可行性分析，對文章整體負責，監督管理；覃奇雄進行文獻/資料收集及整理，撰寫論文；梁志堅進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。