Omega-3多不飽和脂肪酸對膿毒癥相關腸道菌群失調的治療潛力*

汪晨揚，伍靜

（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 麻醉科，湖北 武漢430022）

膿毒癥是宿主對感染的反應失調而引起的威脅生命的器官功能障礙，是導致危重病患者病死的重要原因[1]。隨著高通量測序（NGS）技術的發展，越來越多的研究結果表明腸道菌群在膿毒癥病理生理學中扮演重要角色[2-3]。膿毒癥狀態下，腸道菌群多樣性降低，細菌移位觸發機體過度炎癥反應，甚至導致多器官功能障礙綜合征（MODS）[4-7]。如何改善腸道菌群失調從而提高患者生存率，為膿毒癥的治療提供了新思路。Omega-3 多不飽和脂肪酸（Omega-3 PUFAs）具有免疫調節、抗炎等作用，此外，還能夠影響腸道菌群及其代謝產物，有助于改善腸道菌群失調[8-10]。因此，將Omega-3 PUFAs 應用于膿毒癥治療成為諸多研究的焦點。現將膿毒癥相關腸道菌群失調的特征，以及Omega-3 PUFAs 可能的治療潛力綜述如下。

1 腸道菌群

健康成人腸道中腸道菌群包括500 多種，主要歸類為4 個門類，分別是厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門，其中98%為擬桿菌門和厚壁菌門，而變形菌門、放線菌門等占比較少[11]。腸道菌群在調節營養代謝和吸收，腸道保護和腸道免疫等方面發揮重要功能，對于維持腸道穩態至關重要[12]。腸道菌群根據其功能大致可以分為3 類：①生理性細菌（有益菌），其是腸道的優勢菌群，在維持腸道健康方面發揮關鍵作用，包括雙歧桿菌、乳酸桿菌等；②條件致病菌（中性菌），其是腸道的次要菌群，正常情況下并不致病，在某些條件下大量繁殖則導致疾病，包括腸桿菌、腸球菌等；③致病菌（有害菌），一般情況下，數量少不足以致病，一旦數量超出正常則導致疾病，包括金黃色葡萄球菌、變形桿菌等。正常情況下，腸道菌群按照一定的比例組成，形成微生態平衡，一旦平衡被打破將會導致腸道菌群失調，表現為腸道菌群在比例、數量、種類及定位的改變[13]。

2 膿毒癥相關腸道菌群失調

膿毒癥可導致腸道功能失調和腸道菌群失調，可先后或同時發生，又互相影響。膿毒癥相關腸道菌群失調總體表現為腸道菌群多樣性降低，并伴隨著有益菌的減少和潛在致病菌的過度繁殖，目前其機制尚不明確，可能是膿毒癥原發的腸道損傷，或者是膿毒癥治療后的繼發腸道表現[4-5]。而腸道菌群失調引起的潛在致病菌過度繁殖和腸道屏障功能受損可促進細菌移位，將進一步加重膿毒癥的發展。

2.1 腸道菌群組成改變結果及定植抗力下降

多項采用NGS 技術的研究結果表明，膿毒癥患者的腸道菌群組成發生改變，主要表現為腸道菌群的多樣性降低，厚壁菌門和擬桿菌門細菌豐度降低，而艱難梭菌、葡萄球菌、志賀氏菌、沙門氏菌和腸球菌等過度繁殖[14-17]。膿毒癥相關腸道菌群失調的機制目前尚未闡明，機械通氣、腸內或腸外營養、質子泵抑制劑、阿片類藥物、血管升壓藥、抗生素及膿毒癥應激狀態等都可能是干擾膿毒癥患者腸道菌群的因素。SHIMIZU 等[18]對18 例重癥膿毒癥患者腸道菌群分析研究發現，患者腸道內雙歧桿菌和乳酸桿菌等專性厭氧菌的數量明顯減少，短鏈脂肪酸（SCFAs）水平降低，并促進全身性炎癥反應。已有文獻表明，以雙歧桿菌為主要代表的專性厭氧菌能抑制潛在致病菌過度繁殖，并將此現象定義為定植抗力[19]。由此可見，膿毒癥患者通常存在腸道菌群失調并伴隨定植抗力下降，導致患者對病原體的抵抗力下降。腸道菌群代謝產物SCFAs 是腸上皮細胞的主要能量來源，SCFAs水平降低，可導致腸道pH 值升高，促進致病菌的定植與繁殖，進一步促進腸道菌群失調。此外，OJIMA 等[2]研究發現腸道菌群失調與危重病患者預后相關。因此，這意味著干預腸道菌群或許是治療膿毒癥患者新的有效策略。

2.2 腸道屏障功能受損

正常的腸道屏障包括生物屏障、機械屏障、化學屏障、免疫屏障，穩定的腸道微生態與這4 個部分密切相關[20]。KLAUS 等[21]研究發現，膿毒癥患者血漿中Zonulin 水平升高，通過調節緊密連接蛋白的表達從而破壞腸道屏障功能，導致腸道通透性增加。有研究表明，腸道菌群組成改變可能通過增加腸道通透性的來調控炎癥反應[22]。這意味著，腸道菌群失調會加重膿毒癥患者腸道屏障功能障礙，從而影響膿毒癥的發展。此外，腸外營養會導致重癥膿毒癥患者保護性黏液層變薄，降低腸道屏障的完整性和SCFAs 的利用率[23]。SCFAs通過促進杯狀細胞分泌黏液，促進B 細胞分泌IgA，可維持腸道屏障功能。因此，作為維持腸內穩態的重要角色，腸道屏障在腸道菌群失調和膿毒癥的發展中起著關鍵作用。

2.3 細菌移位

研究報道，腸道菌群失調和腸道屏障功能受損可促進膿毒癥患者細菌移位[7]。主要的移位細菌包括腸桿菌、腸球菌、表皮葡萄球菌等。膿毒癥患者的腸胃蠕動功能減弱，促進潛在致病菌的局部過度繁殖，通過受損的腸道屏障進入門靜脈和淋巴系統，亦可導致細菌移位[24]。文獻表明，細菌移位會增加膿毒癥患者多器官功能衰竭的風險[25]。由此可見，防治細菌移位應該作為膿毒癥相關腸道菌群失調治療的重要靶點。

3 Omega-3 PUFAs 對膿毒癥相關腸道菌群失調的治療潛力

Omega-3 PUFAs 主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，具有抗炎等作用，可提高腸道有益菌的比例，提高腸道菌群代謝產物SCFAs 水平。因此，Omega-3 PUFAs 可能通過調節腸道菌群及其代謝產物和腸道屏障功能等，達到改善腸道微生態的作用，成為針對膿毒癥相關腸道菌群失調這一治療靶標的干預措施之一。

3.1 改善腸道菌群組成并恢復宿主定植抗力

維持腸道菌群的動態平衡在恢復宿主定植抗力中尤為重要。既往研究表明，通過糞菌移植（FMT）可恢復宿主定植抗力，盡管已證明FMT 療法有效，但其仍然是具有潛在風險的不常用的復雜療法[26]。近年來，隨著NGS 技術不斷發展，多項動物實驗及臨床研究表明，Omega-3 PUFAs 可以提高腸道內有益菌（如雙歧桿菌和乳酸桿菌）的比例[27-32]。 KALIANNAN 等[28]研 究 發 現， Omega-3 PUFAs 通過促進腸道堿性磷酸酶（IAP）的活性來修飾腸道菌群，減少了產生內毒素的細菌數量，如腸桿菌，提高了抑制產生內毒素細菌的數量，如雙歧桿菌。有益菌（如雙歧桿菌和乳酸桿菌）能夠抑制潛在致病菌與腸上皮細胞的黏附[33]，這意味著，提高有益專性厭氧菌的腸內比例有助于增強宿主的定植抗力。以上研究結果說明，Omega-3 PUFA 可能通過增加腸道有益菌的比例來改善腸道菌群組成，恢復宿主定植抗力。此外，有文獻報道Omega-3 PUFAs 通過誘導Nrf2 從Keap1 解離，啟動抗氧化基因如SOD、HO-1和NQO-1的表達，從而降低氧化應激水平[34]。亦有文獻報道，高氧化應激水平有利于腸桿菌和腸球菌的繁殖，而低氧化應激水平有利于乳酸桿菌等益生菌的繁殖[35]。因此，Omega-3 PUFAs 通過促進IAP 活性以及抗氧化應激等機制，起到增加腸道有益菌的比例的作用，從而恢復宿主定植抗力，改善腸道菌群失調，使膿毒癥患者受益。

3.2 改善腸道屏障功能

腸道屏障功能障礙是導致腸道菌群失調及細菌移位的重要因素之一，與膿毒癥的發展相關。研究表明Omega-3 PUFAs 可以減少炎癥細胞因子和類花生酸的產生，從而緩解炎癥引起的腸道黏膜損傷[36]。此外，動物實驗顯示，Omega-3 PUFAs 通過激活PPARγ 途徑，從而上調腸道緊密連接蛋白的表達，揭示了其在腸道屏障功能中的保護作用[37]。以上研究結果表明，Omega-3 PUFAs 通過調節炎癥反應及緊密連接蛋白的表達來改善腸道屏障功能。

3.3 抑制細菌移位

細菌移位與MODS 的發展密切相關。膿毒癥患者腸道中SCFAs 水平降低，動物實驗發現SCFAs 對膿毒癥中的多器官功能衰竭具有保護作用[38]，這提示了SCFAs 可能在膿毒癥病理生理學機制中扮演重要角色。研究表明，SCFAs 中的丁酸可能通過抑制NF-κB 介導的HMGB1基因表達，從而減弱腸道屏障功能障礙，減少炎癥[39]。HMGB1 是一種晚期炎癥介質，大量的HMGB1 可破壞腸道屏障，促進細菌移位[40]。由此推測，SCFAs 可能是通過抑制HMGB1基因表達從而抑制細菌移位。多項臨床研究表明Omega-3 PUFAs 可以提高產SCFAs 的腸道菌群豐度，從而提高SCFAs 水平[29-31]。在WATSON等[30]研究中，將20 例健康志愿者隨機分為Omega-3 PUFAs 干預組（4 g/d，DHA/EPA 混合補充劑）和無干預組，利用NGS 技術發現，提高Omega-3 PUFAs 后腸道內產丁酸的雙歧桿菌、乳酸桿菌、羅斯伯里氏菌豐度，導致丁酸水平升高。另外，丁酸可以通過激活PPAR-γ 從而降低iNOS 的產生，最終阻礙腸上皮細胞產生硝酸鹽，在一些致病菌如沙門氏菌的繁殖中，當缺乏硝酸鹽時，這些致病菌的腸道比例會降低[41]，這意味著其有助于改善腸道菌群失調。AYDOGAN 等[42]研究表明，Omega-3 PUFAs 可通過刺激腸上皮細胞的生長及修復，防止腸黏膜萎縮，減少腸道細菌移位。由此可見，Omega-3 PUFAs 通過調節腸道菌群及其代謝產物SCFAs，影響腸黏膜萎縮，從而抑制細菌移位，改善腸道菌群失調，降低膿毒癥患者發生多器官衰竭的風險。

4 總結與展望

膿毒癥相關腸道菌群失調作為膿毒癥常見的并發癥，其機制目前尚不明確，并且可能導致膿毒癥患者預后較差，而重新建立穩定的腸道微生態可能是治療膿毒癥的一種有效方法。盡管證明FMT 是恢復宿主定植抗力的有效治療方式，但是其質量和安全性都難以控制，而且對于供體的要求高，流程復雜，目前仍然是具有潛在風險的不常用的復雜療法。然而，Omega-3 PUFAs 在安全性、管理性、潛在益處等方面與FMT 比較，都具有一定程度的優勢。

綜上所述，Omega-3 PUFAs 通過調節腸道菌群及其代謝產物，改善腸道屏障功能，抑制細菌移位，從而達到改善腸道微生態的作用，對膿毒癥相關腸道菌群失調具有一定的治療潛力。在今后的研究中，Omega-3 PUFAs 是否能在改善膿毒癥患者相關腸道菌群失調中取得真正的醫學突破，仍然有待觀察。盡管面臨著巨大的挑戰，但是可以預見到以腸道菌群為靶標的治療方向為膿毒癥患者的治療提供了新策略。