甲狀腺激素影響心功能的研究進展*

范穌圳 綜述,徐 林 審校

(武漢大學人民醫院心內科/武漢大學心血管病研究所/心血管病湖北省重點實驗室，武漢 430060)

甲狀腺激素(TH)由甲狀腺濾泡上皮細胞合成，以膠狀質儲存于濾泡腔中。心肌細胞是TH重要的靶器官之一。TH水平異常與心功能不全(heart dysfunction)/心力衰竭(HF)關系密切。作者查閱相關文獻，研究TH對心肌細胞和心臟功能的直接影響，本文就近年來有關TH影響心功能的研究進行綜述。

1 TH的代謝

血液循環中具有生物學活性的TH包括甲狀腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)，其中T3同靶器官細胞核內的TH受體(TR)的親和力較T4高，活性較T4強。組織細胞中含有Ⅰ～Ⅲ型脫碘酶(DIO1～3)，心肌組織、腦組織和棕色脂肪組織中的DIO2及腎、肝臟中的DIO1可將T4脫碘生成T3。而DIO3則可將T3、T4滅活生成逆-三碘甲腺原氨酸(rT3)和二碘甲腺原氨酸(T2)。三型DIO的激活都需要硒半胱氨酸插入序列結合蛋白2(SECISBP2)的參與[1]。局部組織內TH水平不僅取決于血液循環中的TH水平，還與各組織各型脫碘酶的水平和活性密切相關。遺傳學研究提示，人群中DIO的相關編碼基因呈現遺傳多態性，并與多種疾病相關[2]。實驗研究表明，當缺氧或TH水平發生變化及HF、擴張性心肌病(DCM)、心肌梗死(MI)等心臟疾病發生時，心肌細胞DIO的活性水平會發生變化[3-5]。

2 TH對心肌細胞的生理作用

TH對于心肌細胞的生理作用包括通過直接激活或抑制靶基因轉錄的基因組效應和作用于細胞膜表面蛋白或細胞質蛋白及細胞信號通路的非基因組效應。

2.1 TH的基因組效應對心肌細胞的影響

一般認為，TH受體(TR)分布于細胞核內。人體內有主要分布于心肌、骨骼肌、骨骼和胃腸道的TRα1，分布于腦、棕色脂肪組織、腎臟和睪丸的TRα2，分布于肝臟、腎臟的TRβ1，分布于垂體、下丘腦的TRβ2等TR的不同亞型。TH進入細胞核后,核內的TRα與其結合,并形成TR同二聚體或與輔助蛋白維甲酸X受體(RXR)形成異二聚體,而TR上的共抑制因子組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)被共激活因子組蛋白乙酰基轉移酶(HAT)和RNA聚合酶Ⅱ所取代，以激活靶基因的轉錄。攜帶共激活因子的TRα1同位于靶基因調控區的TH反應元件(TREs)相互作用，參與靶基因轉錄，即基因組效應。

Ca2+在心臟肌電活動、機械收縮和能量代謝等生理活動的調節中都起到了非常重要的作用。TH能增加心肌細胞L型Ca2+通道(LTCC)、肌漿網鈣泵(SERCA2)mRNA的轉錄和2相平臺期L型鈣電流(ICa-L)的峰值，并降低調控SERCA2的受磷蛋白(PLN)和鈉鈣交換體(NCX1)mRNA的水平[6]。電壓門控鉀通道(Kv4.2/Kv4.3)參與復極1期瞬時外向鉀電流(Ito)的形成。Kv4.2/Kv4.3由KCND2/3基因編碼。動物實驗表明，TH能通過TRα1上調KCND3的轉錄水平[7]。

心肌α、β肌球蛋白重鏈亞型(α/β-MHC)為ATP酶。正常情況下，β-MHC在胚胎心臟中的水平較高,三磷酸腺苷(ATP)酶的活性較弱，由其構成的肌絲滑行距離較短；而α-MHC在成人心臟中的水平較高，具有較強的ATP酶活性，由其構成的肌絲具有較長的滑行距離。在心臟發育的過程中，TH能促進α-MHC mRNA的轉錄，并使心肌β-MHC的相對水平下降[8]。

TH還能通過基因組效應上調心肌細胞內β腎上腺素能受體(β-AR)水平，下調腺苷環化酶(AC)Ⅴ和Ⅴ1水平[9]。

2.2 TH的非基因組效應對心肌細胞的影響

實驗研究表明，TH還能直接作用于細胞質膜表面的TRα1 p30殘基、整合素(integrin αvβ3)受體等細胞膜蛋白及其他胞漿蛋白(如丙酮酸激酶)，這種不通過核受體TR來調節細胞的生命活動，即TH的非基因組效應[10-11]。

包括細胞外信號調節激酶(ERK1/2)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)的MAPKs家族與Akt是細胞內的兩組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。細胞表面的整合素有S1和S2兩個TH結合位點。其中，S1位點與生理水平下的T3結合能使Akt的上游蛋白磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)磷酸化激活；S2位點與T4的親和性更高，并能使ERK1/2活化。TH還能激活p38 MAPK信號通路，并與轉化生長因子β活化激酶1(TAK1)有關[12]。

3 血TH水平異常與心臟功能

3.1 甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)與心臟功能

甲減患者可見心率減慢、每搏輸出量(LVSV)和心排血量減少，嚴重患者可見心肌間質水腫、心肌纖維腫脹，出現心臟擴大，心音低弱及心包積液等體征和病理改變，稱甲減性心臟病，其臨床表現復雜多變，極易出現誤診。一般認為，由于心肌耗氧量的減少，甲減性心臟病患者若不伴有其他心臟疾病很少發展為有心血管系統癥狀的HF。

牛升梅等[13]對144例甲減患者心臟超聲的結果進行分析，發現甲減患者相比于血TH水平正常的亞臨床甲減和健康者左心室舒張末期內徑(LVEDD)降低。心血管核磁共振(CMR)T1mapping成像技術已廣泛應用于心臟疾病的診斷，T1值的升高能較敏感地反映心肌在病理狀態下的組織水腫。LIU等[14]對82例患者通過CMR T1mapping成像和心臟形變分析(HAD)來評估甲減患者心臟功能，發現甲減患者左心室射血分數(LVEF)沒有顯著減低，但相比于健康者和亞臨床甲減的患者，甲減患者左心室周向應變(LVCS)、縱向應變(LVLS)和徑向應變(LVRS)值降低，T1值增高，表明TH水平的降低造成了一定的組織水腫和心功能的損傷，且LV T1值、LVLS、LVRS、LVCS等指標值與TH水平呈現相關性。GAO等[15]觀察41例甲減患者后，發現甲減患者在服用L-T4后心臟T1值較服藥前降低，LVEF、LVSV、心臟指數(CI)升高，表明甲減患者服用L-T4后心臟功能改善。

HAJJE等[16]通過飲水中添加丙基硫氧嘧啶(PTU)獲得成年甲減大鼠模型，發現甲減組大鼠血清C-反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、轉化生長因子-1(TGF-β1)等炎癥介質和腦鈉肽(BNP)水平升高，心肌組織β-Mhc、Tgf-β、Col-1、Col-3、Mcp-1 mRNA水平升高，LVEF降低。在飲水中添加L-T4的甲減大鼠出現BNP水平和LVEF的恢復，心肌組織Col-1、Col-3 mRNA水平降低，但血清炎癥介質水平和心肌Tgf-β、Mcp-1 mRNA仍增高。文獻[17-18]通過PTU灌胃和在飲水中添加PTU獲得成年甲減大鼠模型，發現甲減模型大鼠心肌細胞凋亡水平增加，同時心肌超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)水平降低，丙二醛(MDA)水平增高。給予L-T4和(或)維生素E的甲減大鼠較模型組SOD和CAT水平升高，心肌細胞凋亡水平和MDA水平降低，表明甲減時心肌細胞凋亡水平增高與氧化應激反應有關。SAHIN等[19]觀察到甲減模型大鼠心肌組織MDA水平增高，炎癥介質核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白(NLRP3)和IL-1β轉換酶(ICE)水平升高。

3.2 低T3綜合征與心臟功能

低T3綜合征又稱正常甲狀腺功能病態綜合征(ESS)、非甲狀腺疾病綜合征(NTIS)，表現為血清T3水平降低,T4和促甲狀腺激素(TSH)水平多為正常，rT3水平升高，常發生于慢性心力衰竭(CHF)、MI、慢性腎衰等嚴重的非甲狀腺疾病時。CHF患者出現ESS的病理機制大致如下：(1)心肌細胞長期的缺血缺氧，使DIO1和DIO2活性降低，血液循環中的T4不能向T3轉化，T3生成減少；(2)心肌細胞內DIO3活性增高，rT3生成過多積聚于體內而引起；(3)CHF時的體循環淤血等原因使胃腸道營養吸收功能減弱，甲狀腺素結合球蛋白(TBG)等結合蛋白減少，使腎臟對血T3濾過的增加；(4)CHF時血TNF-α、CRP、IL-6、IL-10等炎性介質水平增高，抑制TH的分泌。此外，PYVOVAR等[20]對354例HF患者進行調查，發現ESS與患者β腎上腺素能受體(β-AR)基因多態性有關。

一般認為，ESS時T3水平的降低能減少機體在危重疾病時的能量消耗，緩解組織缺氧和缺血造成的一系列病理反應，是一種適應性的病理生理反應。但持續的低T3狀態可能會導致心功能損傷加重。有研究顯示，ESS與CHF的預后密切相關。劉昌松等[21]對210例HF患者進行臨床觀察，發現伴有ESS的患者住院病死率、半年內再住院率和1年病死率均高于不伴有ESS的患者。ASAI等[22]對1 190例急性HF患者進行臨床觀察，發現在高于75歲和預后營養指數(PNI)<43.4的患者中，伴ESS的急性HF患者較T3正常患者有更高的1年內全因病死率。而在低于75歲和PNI≥43.4的患者中，沒有相應的差異，表明營養不良和高齡影響伴ESS的急性HF患者預后。SATO等[23]對911例HF患者進行了臨床觀察顯示，甲狀腺功能正常伴有ESS的患者雖LVEF沒有明顯降低，但與不伴ESS的患者相比，心血管事件病死率和全因病死率增加，而且峰值攝氧量(VO2peak)降低，二氧化碳通氣當量斜率(E/VCO2slope)升高。

AN等[24]對MI模型大鼠的TH水平進行檢測，發現MI模型組血T3水平較對照組降低，在MI模型組大鼠的飲用水中添加T3，給藥后經體外超聲和對Langenforff-膠原酶離體灌流法的心肌細胞觀察發現，心臟LVEF較未給藥的MI模型組增加，心肌細胞的最大舒張速度(Vmax)增加，收縮用時縮短，表明補充T3能改善伴ESS的MI模型大鼠的心臟功能。AMIN等[25]在50例伴ESS的CHF患者間進行臨床試驗發現，與安慰劑組相比，給予外源性T3能提高伴ESS的CHF患者的射血分數和6 min步行距離，降低血清N-末端腦鈉肽前體(NT-pro-BNP)和CRP水平。

此外，由于DIO脫碘需要硒的參與，部分學者認為ESS的發生與硒缺乏有關。戴燕萍等[26]對100例ICU危重老年患者的血硒水平和血TH水平進行分析發現，ESS組fT3、T3和血硒水平均低于非ESS組和健康對照組，且血硒水平分別與血T3、fT3水平呈正相關。但FRACZEK-JUCHA等[27]基于臨床數據認為，血硒水平與血TH水平并沒有相關性。硒與伴ESS的CHF患者心臟功能之間的關系尚需更多的研究作為基礎。

3.3 甲狀腺毒癥與心臟功能

甲狀腺毒癥患者能排除高血壓性心臟病、風濕性心臟病、冠心病，又同時伴有：(1)頻發室性期前收縮、持續性或陣發性房顫、房撲及Ⅱ°～Ⅲ°房室傳導阻滯等嚴重心律失常；(2)心臟擴大和HF；(3)心絞痛或MI的等心臟疾病表現之一，可診斷為甲狀腺毒癥性心臟病(THD)。一般認為，THD和甲狀腺功能亢進(以下簡稱甲亢)性HF表現出外周血管阻力降低、回心血量和心排血量增加的特點，雖射血分數降低但心排出量仍高于正常人群。除CHF外，甲亢患者往往伴隨著多個器官功能的損傷，臨床表現復雜多變，容易造成誤診和漏診，臨床中需注意與其他疾病相鑒別。

史軍[28]通過分析228例甲狀腺毒癥患者的血管緊張素受體自身抗體(AT1RAA)、α1-AR自身抗體(α1-ARAA)、β1-ARAA水平，發現合并THD的甲狀腺毒癥患者AT1RAA、α1-ARAA、β1-ARAA陽性率明顯高于未合并THD的甲狀腺毒癥患者。且經抗甲狀腺藥物(ATD)治療后，TH水平未恢復正常患者AT1RAA、α1-ARAA、β1-ARAA自身抗體陽性率明顯高于TH水平已恢復正常的患者，表明甲狀腺毒癥引起的心臟功能損傷可能與自身免疫的異常有關。

甲亢對心臟功能的影響所涉及的病理機制主要與以下幾個方面有關：(1)TH能上調心肌細胞Na+-K+-ATP酶水平，加速ATP分解，并促進氧化磷酸化水平，增加心肌耗氧量[29]；(2)過多的TH能上調心肌細胞膜表面兒茶酚胺受體和AT1R水平，升高血管緊張素轉換酶2(ACE2)，降低血管緊張素-(1-7)[Ang-(1-7)]/AngⅡ的比值，加重心室重構[30]；(3)TH能上調心肌組織內心房利鈉肽(ANP)mRNA水平和血漿ANP水平；(4)過高的TH會增加心肌細胞內的活性氧簇(ROS)/自由基(free radical)水平，引起氧化應激和細胞損傷[31]。

褪黑素受體激動劑阿戈美拉汀和melaxen能通過增加谷胱甘肽(GSH)的水平，增加順烏頭酸水合酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH)、NADP依賴型異檸檬酸脫氫酶(NADP-IDH)、SOD、CAT、GSH還原酶、GSH過氧化物酶(GSHPx)、谷胱甘肽轉移酶的mRNA轉錄水平和(或)活性，減少甲亢模型大鼠心肌細胞內的ROS/自由基和共軛二烯等氧化產物的生成和水平[31]。MISHRA等[32]通過在飲水中添加T4獲得甲亢大鼠模型，發現姜黃素(curcumin)和維生素E能提高甲亢模型組大鼠心肌SOD、CAT、GPx等抗氧化物酶體的活性和水平，降低氧化產物的水平。MAYYAS等[33]觀察到螺內酯(spironolactone)不僅能提高能甲亢模型組大鼠心肌SOD、CAT等抗氧化物酶體的活性和水平，還能降低模型組大鼠的血TH水平。miRNA是一類起調節作用的單鏈非編碼RNA，QIANG等[34]通過T4小鼠腹腔注射造模和含T3的培養液培養心肌細胞，發現miRNA-762能抑制TH誘導的心肌肥厚和自噬，同時心肌ANP等心肌肥厚相關指標下降。SENGER等[35]皮下注射T3獲得甲亢大鼠模型，發現TGR(A1～7)3292轉基因大鼠的Ang(1～7)相關基因的過表達能減輕模型鼠T3引起的心肌肥厚，并伴隨血漿AngⅡ水平降低。

4 展 望

TH作為一種對機體基礎代謝和多器官，尤其是心臟功能有重要影響的激素，維持TH水平在正常范圍內對于心臟功能有著重要意義。將甲狀腺功能異常患者的血TH水平控制后，其心臟損傷往往會得到較大程度的控制，心功能得到恢復或部分改善。TH水平異常時出現的氧化應激等多種病理反應或可為TH引起的心功能不全的治療提供新的方向。