磷酸鈣涂層表面改性鎂合金的研究應用現狀*

高蓓寧,喻正文 綜述,韓 琪,劉建國,△ 審校

(1.遵義醫科大學口腔醫學院，貴州遵義 563099；2.貴州省高等學校口腔疾病研究特色重點實驗室暨遵義市口腔疾病研究重點實驗室，貴州遵義 563099；3.四川大學華西口腔醫院，成都 610041)

鎂合金是一種新型的可降解生物材料，由于其具有與人體骨相似的密度和機械性能，可用于研究肌肉骨骼修復；而且，鎂在人體內可以自行降解，避免了患者二次手術，降低了再次手術可能導致的感染與組織損傷等風險[1]。然而，鎂合金的降解速率過快限制了其在醫學方面的應用。一般來說，根據植入物類型、骨的解剖位置和不同個體的愈合能力，骨修復需要4～12周的時間。因此，鎂合金植入物最好在12～18周保持其在體內的完整性，以便骨組織再生。然而，當鎂合金植入體內，隨著體液堿度的升高和氫氣的產生，其降解速率也會加快[2]，這種非可控的降解會導致鎂合金植入失敗，這是限制它應用的最大障礙。

表面改性是一項改良鎂合金適宜臨床應用的針對性策略。通過鎂合金的表面改性，可以控制鎂降解速率，以加速愈合過程[3]。目前，合成磷酸鈣涂層是實現鎂合金表面改性最有效途徑。磷酸鈣是骨組織中的主要無機成分，具有優異的生物相容性、骨傳導性，作為金屬涂層可提高鎂合金的耐磨性和耐蝕性[4]。本文旨在總結生物醫用鎂合金及其磷酸鈣涂層表面改性材料，綜述其在研究進展中的特點和問題，為其未來應用提供研究方向。

1 鎂及其合金應用于人體的生物學基礎

鎂元素具有良好的骨誘導效應，會縮短骨折修復時間，對組織無刺激性；鎂在自然界中分布非常廣泛，價格低廉，易于加工成型；鎂標準電極電位低(-2.37 V)，化學性質活潑，在人體體液中易與Cl-等發生化學反應，可完全降解，多余的Mg2-將隨尿液排出體外；最重要的是鎂合金的楊氏模量與天然骨的楊氏模量相似，良好的力學相容性能夠有效地避免應力遮擋效應帶來的骨折風險[5]。基于鎂合金在體內的可自主降解性和生物相容性，材料學家開創出新一代的植入性醫療器械，后有眾多學者將其用于骨科，頜面外科和心血管等領域。HOFSTETTER等[6]在成年的小型豬額骨植入了WE43鎂合金骨板骨釘，發現WE43 骨板骨釘未引起骨組織愈合障礙；GUO等[7]通過殼聚糖修飾商業稀土合金，與海奧生物膜相比較，研究其作為屏障膜引導骨再生效果，結果表明涂覆殼聚糖的含稀土元素鎂合金Mg3Gd表現良好的屏障性能，可作為引導骨再生的可吸收屏障；上海交通大學成功研發了用于骨科的JDBM-1合金和用于心血管支架的JDBM-2合金，并通過動物模型進行了長期體內評估，證實了其優異的組織相容性及長期的結構和機械耐久性[8]，使之應用于臨床成為可能。

2 利用涂層改性鎂及其合金是其優化應用的針對性策略

鎂合金在體內的非可控降解性是限制其臨床應用的主要障礙。鎂及其合金在機體內腐蝕主要面對的是兩個問題：(1)植入體的機械完整性喪失，其腐蝕產物及腐蝕坑會導致金屬裂紋形成；(2)析出氫氣和局部堿化，被腐蝕的鎂釋放出大量的氫氣，氫氣的迅速積累會延緩骨組織的愈合，除了釋放氫氣外，快速降解還會改變局部生理微環境，一旦局部pH值超過7.8，可能會導致堿中毒[9]。

目前醫用鎂合金均存在上述問題，若想將鎂合金作為承重部位骨科植入材料，則需要進一步改性鎂合金，以控制其降解速率，提高其耐腐蝕性能。金屬表面防護處理技術是改善鎂及鎂合金腐蝕過快問題具有針對性的方法之一。通過化學轉化(MAO)涂層、有機高分子涂層、微弧氧化涂層、激光表面處理等方法，不僅能夠有效地改善鎂及鎂合金耐腐蝕性能，而且還能提高種植體材料的表面生物活性，控制降解速率，防止植入后感染[10-13]。

WU等[14]利用微弧氧化技術，在鎂合金(AZ31)骨板上制備具有生物相容性的MAO涂層，以未處理的鎂合金骨板作為對照組，發現有MAO涂層和無涂層的鎂合金骨板均能促進骨折愈合，但是有涂層的降解速度緩慢。HOFSTETTER等[6]對鎂合金(WE43)骨板表面進行等離子體電解，未處理的鎂合金骨板設置為對照組，實驗結果表明具有涂層的骨板改善了其耐腐蝕性能，而且具有很好的穩定性。其他研究者采用超聲MAO技術對鎂合金螺釘進行表面處理，發現其起到固定作用的時間長達半年，而且血液中鎂離子的濃度均在參考范圍內[15]。

經過表面涂層改性的鎂合金，其耐蝕性主要取決于其表面涂層材料的性能，當生理溶液滲透到涂層內部的基體后，基體才會發生腐蝕。因為表面涂層是金屬基體和外部環境之間的屏障，可以有效地控制鎂合金的降解速率，同時也影響種植體合金的力學性能[16]。涂層應該對鎂有足夠的附著力，具有較高的硬度和機械強度，良好的韌性、環境友好性、耐腐蝕、耐疲勞、耐磨損等特性。

2.1 磷酸鈣涂層

磷酸鈣是骨組織中的主要無機成分，作為生物材料應用于人體時具有內在的生物相容性，在金屬基體表面制備磷酸鈣涂層一直是材料學家關注的焦點。

合成并用于臨床的磷酸鈣類型有：磷酸一鈣(MCPM)、二水磷酸氫鈣(DCPD)、無水磷酸二鈣(DCPA)、磷酸八鈣(OCP)、磷酸三鈣(TCP)、無定形磷酸鈣(ACP)、缺鈣羥基磷灰石(CDHA)、羥基磷灰石(HA)、磷酸四鈣(TTCP)和雙相磷酸鈣(BCP)[17]。但并不是所有的磷酸鈣都可用作涂層，MCPM和TTCP不適合作為金屬植入物的涂層材料；DCPD涂層僅在短期內(4～6周)顯示良好的生物相容性，而長期效果不穩定[18]；與OCP和ACP相比，不同類型的HA和TCP涂層展現出更好的穩定性和相容性，因而其應用更廣泛。因此本文主要介紹磷酸鈣涂層中應用較多的HA、TCP和BCP。

2.1.1HA涂層

HA是人體骨礦物相的主要組成部分，同時它作為可生物降解的生物相容性陶瓷能在骨組織界面形成類骨磷灰石層以增強骨結合，加強骨愈合活性，因而被廣泛應用于各種生物醫學研究。HA通常被用作承重鎂合金植入物上的生物活性涂層材料，因為盡管它具有良好的骨再生性能，但其固有的低機械性能(包括低強度和斷裂韌性，以及低耐磨性)限制其在高承載部位的應用[19]。而鎂合金用作基底可為承載部位提供優異的機械強度，HA作為涂層可降低基底降解率，二者優勢互補，促進種植體界面處的骨整合[20]。

TIAN等[21]采用跨音速粒子加速工藝(TPA)，成功地在鎂板和鎂棒上制備了具有納米到亞微米結構的共形HA涂層(nHA和mHA涂層)，發現nHA和mHA涂層增強了鎂的耐腐蝕性，具有共形HA涂層的鎂經模擬體液體外浸泡6周后仍保持了86%～90%的極限抗壓強度，滿足種植體的力學性能要求，無涂層鎂僅保持了66%的強度。LIM等[22]等使用純鎂作為對照組，HA涂層的鎂作為實驗組,分別在Sprague-Dawley大鼠額骨上方植入鎂板，發現實驗組直到12周才出現氣體形成或平板暴露，而對照組在第2周就開始出現持續的氣體形成和平板暴露，用HA涂層鎂板可以保持足夠長時間的強度，使骨愈合和控制吸收率在最初階段。 目前制備HA涂層的方案為多種工藝綜合使用。由于人工合成的純HA自身所屬陶瓷性質，導致涂層材料脆性大、強度低，抗折強度和斷裂韌性等指標均低于人體骨，為改善這些性能，通常將HA和其他材料復合制備成HA生物復合材料，如：金屬-HA生物復合材料，生物惰性陶瓷-HA生物復合材料，高分子復合物-HA生物復合材料[19]。

2.1.2TCP涂層

TCP有兩種類型：α-TCP和β-TCP，其鈣磷比(Ca/P)均為1.50，卻有著不一樣的物理化學性能。α-TCP易磷酸水解，而β-BCP穩定性優于α-TCP，溶解度大于HA，常與HA結合作雙相生物陶瓷或涂層[23]，因而在鎂合金的TCP涂層中以β-TCP的應用更廣。

β-TCP具有良好的骨傳導特性，其提取物也能引起良好的骨免疫調節反應，增強骨髓間充質干細胞(BMSCs)的成骨分化[24]。JIANG等[25]采用堿熱處理工藝在Mg-3AI-1Zn合金表面制備多孔β-TCP涂層，并用其體外培養人骨源性細胞(SaOS-2)，發現在早期培養過程中β-TCP涂層合金比其他涂層合金更適合骨生長，促進SaOS-2細胞增殖，顯著提高了鎂合金的表面生物活性。KOTOKA等[26]采用脈沖激光沉積技術(PLD)，研究了在鎂合金表面添加不同質量分數的含銀β-TCP涂層的電化學腐蝕性能，結果表明，與無涂層的鎂相比，β-TCP涂層鎂具有更好的穩定性和更低的腐蝕速率。而且，銀含量的增加可以提高β-TCP的防腐蝕性能，而10%的銀摻雜可以降低TCP的防腐蝕性能。基于這一點開發出含有1%、5%和10%銀鍍層的TCP和TCP涂層，使鎂基體具有可調控的防腐蝕速率。

2.1.3BCP涂層

HA和β-TCP在骨組織工程中的應用必不可少，因為這些元素共同構成了骨含量的60%[27]。BCP與其他類型的磷酸鈣生物陶瓷相比，可以更好地控制生物活性和生物降解，從而保證生物材料的穩定性，同時促進骨的生長。

BCP配方主要有兩種：一是由具有相似的Ca/P摩爾比的鈣磷相組成(如α-TCP和β-TCP)；二是由具有不同摩爾比的鈣磷相組成(如β-TCP和HA，Ca/P分別為1.50和1.67)[28]。HA與骨的礦物相類似，力學性能優于α-TCP和β-TCP，為了克服其生物降解率低的缺點，HA通常以適當的比例與其他生物降解性更強的骨相結合來作為植入物涂層。β-TCP相比α-TCP具有更高的化學穩定性和更好的生物降解速率，因此通常選用β-TCP作為BCP的第二相[29]。BCP的主要優點是通過控制穩定相和生物降解相的組成比，優化生物降解速率，增強骨修復過程，增加后者的比率可以提高BCP的生物活性和生物降解性[30]。較穩定的HA相可以作為支撐植入物和新生骨的結構骨架，而較不穩定的TCP相則為生物降解過程中新生骨的生長創造了空間。

KAMALALDIN等[27]采用正常人成纖維細胞在體外評估兩種比例的BCP(HA/β-TCP 20∶80和70∶30)制備三維骨支架的細胞毒性，發現在20∶80的比例下，細胞活力百分比增加，超過90%的細胞生長；而在70∶30比例下的生長速度達到100%以上。結果表明，HA/TCP比值(20∶80和70∶30)在治療創傷后骨缺損或促進骨生長和替換方面具有潛在的應用價值。

盡管BCP的研究取得一些積極的結果，但各種HA/β-TCP比率中只有65/35、60/40和50/50的BCP在人類臨床試驗中成功應用，對于臨床應用中BCP各階段的理想比例還沒有達成一致意見。BCP理想的物理化學性質，如組成比、孔徑、總孔隙率和連通孔隙率等，目前也沒有達成共識。BCP陶瓷的生物反應因其化學成分和物理性質的不同而不同，從而導致不同的骨再生速率和模式。此外，對于體外和體內研究，在實驗方案和結果解釋方面也沒有統一標準[29]。關于理想比例可能根據臨床需要為不同的應用開發相應的成分比率。因此，BCP骨替代物需要根據不同的功能和臨床需要在不同的解剖部位進行定制。

3 展 望

作為一種新型的可降解醫用材料和暫時性植入材料，合適的降解速率和具有相容性降解產物是鎂合金臨床應用的關鍵標準。目前，磷酸鈣涂層鎂合金植入物在體內外的研究取得了顯著進展，但其臨床應用方面依舊任重且道遠。因為不僅要控制其腐蝕速率，材料設計中還必須考慮力學性能和其他生物學問題，如骨附著性、生物相容性、無毒性等。探索新的涂層方法，結合現有技術的優點和缺點，特別是在溫和的涂層條件下控制涂層結構和降解速率至關重要。開發更為理想的表面改性工藝，制備更高質量的生物陶瓷涂層，提高涂層與基體的結合力，仍是將來研究的熱點方向。