增強型體外反搏治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的研究進展

蔡曉娜，何益平，翟小亞，彭放

動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是一類慢性動脈粥樣硬化的全身性疾病，因受累的靶器官不同引起的臨床表現亦不同，可導致冠狀動脈疾病〔包括穩定型冠狀動脈疾病（SCAD）、非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）和急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）〕、缺血性腦血管病〔包括缺血性卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）和腔隙性腦梗死等〕及外周動脈疾病等[1]。其中，心肌梗死和腦卒中是我國心血管事件死亡的首要原因。據統計，我國3.30億心血管疾病患病人數中，腦卒中人數1 300萬，冠心病人數達1 100萬[2]。下肢動脈和頸動脈粥樣硬化性疾病也是中老年人常見的疾病之一，可顯著增加其死亡風險。

ASCVD的發生可涉及多種因素，如性別、年齡、家族史這些不可控的傳統易患因素，還有糖尿病、高血壓、血脂異常、吸煙、肥胖、不健康的飲食和缺乏體力活動7項可防控的重要因素，這7項因素也是衡量心血管健康狀況的關鍵因素[3]。

增強型體外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）是一種綠色、非侵入、經濟且有效的循環輔助技術，其通過心電圖門控技術，令氣囊自小腿、大腿、臀部自下而上序貫充氣，通過擠壓人體下半身的動脈系統，在心臟的舒張期將血流驅回至人體上半身，改善心、腦等重要臟器血流灌注；同時，右心的靜脈回流增加，通過Frank-Starling機制提高心臟的每搏輸出量[4]。在心臟的收縮期，全部氣囊迅速放氣，動脈舒張以接納來自主動脈的血液，收縮壓繼而下降，心臟的后負荷亦得以減輕。近年來大量的基礎研究和臨床觀察均證實EECP在增加心、腦、腎等重要臟器組織血流灌注的同時，可促進側支循環開放并改善心肌缺血、缺氧狀態[5]，還通過促進動脈血流加速，提高血流切應力優化內皮結構，從而保護血管內膜，促進損傷血管內皮細胞的結構與功能修復，進一步有效抑制動脈粥樣硬化的發生與進展。

近年來，不少國內外學者在ASCVD防治方面進行了大量的探索性研究，本綜述將從危險因素、臨床應用、作用機制幾個方面探討EECP在ASCVD防治方面的研究進展。

1 EECP對 ASCVD 危險因素的影響

1.1 糖尿病 糖尿病增加了ASCVD的發生風險，糖尿病患者ASCVD發生率較無糖尿病者高2倍。血糖控制是減少急性冠脈綜合征風險的重要因素[6]，也是ASCVD的防控目標之一。兩項薈萃分析發現，糖化血紅蛋白（HbA1c）達到6.5%或更低時，可降低主要心血管疾病事件發生率，但不影響死亡率[7-8]。有研究發現HbA1c每增加1%與缺血性心臟病風險增加約50%有關[9]，但薈萃分析[7-8]和隨機血糖控制試驗后隨訪[10-11]均表明這些關聯在某種程度上是可逆的。有研究表明降低血糖有利于ASCVD的治療[12]，也有研究發現血糖的改善對ASCVD治療無明顯意義[13]。

2型糖尿病患者比血糖正常的人更依賴于一氧化氮（NO）介導的葡萄糖攝取途徑[14-15]，由于內皮細胞功能障礙，2型糖尿病患者的NO水平明顯降低，EECP可提高血管內皮的血流切應力刺激，促進NO的釋放，增加NO的利用度，參與內皮細胞功能的調節?；谶@種推測，SARDINA等[16]研究發現，EECP可以通過降低高級糖基化終產物和炎性因子，增加血清NO含量及生物利用度，從而改善2型糖尿病患者治療后6個月內的胰島素抵抗及血糖水平。SARDINA等[17]還發現EECP治療可分別降低依賴型2型糖尿病患者治療后48 h和2周的空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c及全身復合胰島素敏感性指數，其中HbA1c的降低可以持續到EECP治療后3個月。一項回顧性研究對94例冠心病患者進行了7周的EECP治療，糖尿病組和非糖尿病組的難治性心絞痛疼痛頻率均呈線性降低，但這種降低僅在非糖尿病組中有顯著意義（P<0.000 5）；此外非糖尿病組患者的疼痛頻率從第5周開始才顯著降低，這可能與糖尿病患者的血管血栓負荷更重有關[18]?？梢娞悄虿∈荅ECP成功控制冠狀動脈疾病患者心絞痛疼痛頻率的障礙之一，因此控制血糖至關重要。

1.2 血壓 一項前瞻性研究表明，收縮壓平均每升高20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓每升高10 mm Hg，心血管事件風險就會增加1倍[19]。ETTEHAD等[20]研究指出，對2級高血壓及以上患者而言，降低血壓能有效預防卒中、冠心病和心力衰竭。更有研究報道，收縮壓降低10 mm Hg預期可將卒中風險降低41%〔95%CI（33%，48%）〕、冠狀動脈心臟病風險降低22%〔95%CI（17%，27%）〕[21]。故血壓的平穩有效控制是ASCVD的重要防控手段之一。

CAMPBELL等[22]通過比較持續6周EECP治療的難治性心絞痛患者的收縮壓和舒張壓，發現EECP治療期間、EECP療程結束時和結束后6周收縮壓的改善持續存在，且與心血管藥物的變化無關，而舒張壓和心率無明顯變化，這與BONDESSON等[23]學者的研究相符。但對于基線收縮壓較低（<110 mm Hg）的患者，EECP治療后會增加收縮壓。而MAY等[24]認為患者的臨床血壓會因為白大衣效應下降而下降，不能說明血壓下降是EECP治療的結果，因此，該研究組對 50例難治性心絞痛患者進行了7周共35次的EECP治療，通過24 h動態血壓評估療效，結果顯示EECP治療前2個月、EECP治療前、EECP治療后、EECP治療后3個月和12個月患者白天和夜里的動態血壓均無顯著差異，EECP對動態血壓無持續影響。還有研究顯示，EECP可以通過降低患者的中心血壓、主動脈壓、左心室心肌氧需求來改善左心室心力衰竭[25]，這也表明了心室-血管相互作用的改善效果。

1.3 炎性反應 局部或全身的炎性反應在ASCVD及其并發癥的發生、發展中起著重要作用。C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）等是心血管疾病中最為常見的炎性標志物。EECP治療可降低TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達水平，改善高膽固醇血癥引起的p38有絲分裂原活化蛋白激酶、核因子-κB、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）等的過度表達，調節促炎機制，最終抑制動脈粥樣硬化的進展[26]。CASEY等[27]研究證實35 h的EECP治療能使血液循環內的TNF-α和MCP-1水平分別降低29%和20%，上述改變與患者的臨床癥狀改善相吻合。

2 EECP對 ASCVD 靶器官損傷的臨床應用及機制

2.1 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

2.1.1 頑固性心絞痛 ZHANG等[28]發表的一篇納入了18項研究的薈萃分析顯示，85%接受EECP治療的慢性難治性心絞痛患者至少減少了1個加拿大心血管學會（CCS）等級〔I2=58.5%，95%CI（0.81，0.88），P<0.001〕，而且對于基線CCS分級越高的患者獲益更明顯，可能的機制包括內皮功能的改善、側支循環的建立、急性血流動力學產生的剪切應力增加等。ABDELWAHAB等[29]以42例冠狀動脈旁路移植術（CABG）后缺血性心肌?。↖CM）仍發生穩定型心絞痛的患者為研究對象，其中20例患者（A組）接受35次EECP聯合抗缺血和抗心力衰竭治療，另外22例患者（B組）僅接受藥物治療，并隨訪3個月，觀察到A組心絞痛的發生率和每周舌下含服硝酸甘油頻率顯著降低，心功能明顯好轉，證明EECP聯合藥物治療對改善CABG后ICM患者心絞痛及心功能是非常有效的。一項納入94例頑固性心絞痛患者的回顧性研究發現，在接受7周35次EECP治療期間，患者的疼痛頻率線性下降，這與EECP改善外周血管功能和葡萄糖耐量、改善內皮功能進而增加胰島素使用、改善微循環和增加骨骼肌細胞中葡萄糖傳輸遞質蛋白的表達等多種機制有關[30]。最新研究發現，隨著舒張壓/收縮壓比值的增加和分叉處狹窄嚴重程度的增加，EECP對左冠狀動脈主干血流動力學的改變更為顯著，這些發現對EECP應用于彌漫性冠狀動脈粥樣硬化患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）前后的輔助治療有著重要意義[31]。LAWSON等[32]認為頑固性心絞痛患者反復住院治療是增加其直接醫療費用的主要因素，故研究團隊對1 015例連續接受35 h以上EECP治療的頑固性心絞痛患者進行治療前6個月、治療后12個月的連續研究，發現EECP可降低患者的心絞痛級別和全因性心絞痛住院率，從而節省了治療成本，同時還使其生活質量有了實質性的改善。更有研究指出，66.4%的穩定型心絞痛患者應用EECP對生活質量的改善作用可持續至治療后3.5年。除此之外，MAY等[33]研究了50例冠狀動脈造影異常且無血管重建可能的心絞痛患者，發現EECP治療后當時、治療3個月后和12個月后抑郁的發生率明顯降低，證實了EECP還是治療難治性心絞痛患者抑郁的有效方法。提示EECP不僅對心絞痛疾病本身有可觀的療效，在體現人文關懷方面也是不錯的選擇。

2.1.2 急性心肌梗死 國際EECP患者登記處（IEPR）從全球100多個醫療中心招收了超過10 000例冠心病患者，對這些患者的心絞痛癥狀和心血管死亡率的CCS分級、心肌梗死或再梗死發生率、再血管化率等進行分析發現，盡管其中大多數患者均有血運重建或者50%的患者有心肌梗死病史，即使1次EECP治療也可以改善這些患者的心絞痛癥狀和生活質量，且EECP的治療效果可以持續到治療后6個月、1年、2年甚至3年，證實了心肌梗死患者能從EECP獲得有利的臨床療效和長期預后[34]。此外，EECP已經被證明可以誘導冠狀動脈的側支形成[35]，因此，EECP有望為心肌梗死PCI后患者預防再狹窄提供有力的幫助。

2.2 缺血性腦血管病 在臨床上，缺血性腦血管病死亡率、發病率和致殘率隨著年齡的增長而增加，不僅對患者身心造成不良影響，增加家庭及社會的經濟壓力，而且嚴重危害著患者的生命安全。結合既往經驗，缺血性腦血管病治療的困難在于2個方面：（1）病因復雜。局部腦血管血流循環阻斷、缺血，是這種疾病發病的主要原因。從病因來看，可能影響機體腦血流動力學、血管壁結構等因素均可能演變為缺血性腦血管病的病因。這類疾病病因構成的復雜性決定著若所選治療方案并未完全契合其病因，病情的控制效果可能會受到一定影響。研究表明，EECP可促進腦血流調節，增強腦缺血區的側支循環以及各種細胞因子的分泌，EECP被認為是缺血性卒中急性期康復中一種有益的補充。XIONG等[36]研究了35次（1 h/d）EECP對急性缺血性卒中患者腦血流和平均動脈壓的長期影響，發現發病3周內EECP治療可使腦血流量增加，治療1個月后腦血流量逐漸恢復到基線水平，提示應該在發病后3周內給予EECP治療；同時，該研究還發現反搏壓力為150 mm Hg（0.020 MPa）對腦血流增強作用最大，而且總療程>10 h才能獲得有效療效[37]。（2）神經功能損傷是缺血性腦血管病的典型表現，而神經功能損傷的修復實屬困難。在臨床治療中，阻斷神經細胞壞死、抑制病灶區域擴散的難度相對較高。LIN等[38]對30例首次缺血性卒中導致上肢損傷的患者進行1 h/d的EECP治療10次，得出EECP能改善梗死灶周圍皮質組織的灌注，增強同側皮質的興奮性，從而改善運動能力及麻痹性手損傷的結論，這是第一個從神經生理機制探索EECP對亞急性卒中患者上肢功能恢復影響的研究。不僅如此，更有研究證實，EECP增加了缺血性卒中患者的全腦血流灌注，進而促進全腦神經元和膠質細胞的新陳代謝。多項研究發現EECP通過改善缺血性卒中患者的交感神經功能障礙，進而顯著降低血壓和減少心率變異性[36-40]。RAZUMOV等[41]提出應用EECP可改善缺血性卒中患者早期康復期的抑郁障礙，從而有效提高患者的生活質量。

2.3 下肢和其他動脈粥樣硬化 下肢動脈粥樣硬化是指下肢動脈壁上沉積了一層粥樣的脂類，使動脈彈性降低和管腔變窄，早期主要表現為間歇性跛行，靜息時出現疼痛現象，伴隨肢端麻木、足背搏動減弱或消失等現象，晚期還可能產生肢端潰瘍，嚴重影響患者的生活質量及預后。其中下肢動脈硬化閉塞癥是下肢動脈粥樣硬化的嚴重并發癥。目前，全球已有2.02億下肢動脈硬化閉塞癥患者，隨著人口老齡化，患病人數正在進一步攀升[42]。下肢動脈硬化閉塞癥不僅因縮短行走距離而限制患者活動能力，還使其心血管事件發生率增加3倍以上，占所有下肢截肢患者的40%～60%[43]，成為下肢截肢的主要病因。BADTIEVA等[44]以68例Ⅰ～Ⅱb期下肢動脈硬化閉塞癥患者為研究對象，其中36例患者行EECP治療，結果顯示，與標準藥物對照組相比，EECP治療組患者行走時疼痛主訴的發生率降低，而無痛步行距離、外周血流動力學和踝臂指數均增加，提示EECP聯合藥物治療Ⅰ～Ⅱb期下肢動脈硬化閉塞癥是一種安全有效的治療方法。BUSCHMANN等[45]考慮到EECP高達300 mm Hg的壓力可能會導致缺血肢體不充分灌注，為了提高下肢動脈硬化閉塞癥患者的臨床預后，研究者在EECP治療基礎上，開發了一種新的非侵入性方法即個體剪切率療法（ISRT），結果顯示，長期應用ISRT可顯著增加肱動脈血流介導的擴張，顯著改善患者初始跛行距離和內皮功能，但踝臂指數無明顯改善，為臨床EECP的應用又提供了一種新思路。另一項納入了非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者的研究表明，EECP可使眼動脈和視網膜中央動脈的平均血流速度增加，改善收縮和舒張末期血流峰值，以及視力和血流動力學參數[46]。

綜上所述，基于獨特的血管生物力學效應和對血管內皮的影響，EECP在ASCVD的危險因素調控和保護方面發揮了重要作用，可更進一步緩解動脈粥樣硬化性疾病患者的病癥，進而降低其癥狀的發作率，改善生活質量和不良情緒，降低住院率、治療成本，從身心兩個方面治愈患者，也為心血管康復技術的發展帶來新的契機和突破，值得在ASCVD患者的康復治療中推廣應用。如何界定EECP治療在不同群體的最佳介入時間窗、壓力、時間、療程以及開拓在更多領域如睡眠呼吸暫停綜合征等的應用，需未來進一步的深入研究。

作者貢獻：翟小亞進行文獻收集；蔡曉娜、翟小亞進行文獻整理；蔡曉娜撰寫論文；蔡曉娜、何益平負責文章的質量控制和審校；彭放對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

檢索PubMed、Geenmedical、中國知網；檢索關鍵詞：Enhanced external counterpulsation，EECP，coronary artery disease，diabetes mellitus，cardiovascular disease，angina，ischemic stroke，peripheral artery disease，增強型體外反搏，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，心絞痛，腦卒中，下肢動脈硬化，糖尿病。檢索時間：數據庫建立至2020年9月，文獻納入標準：（1）內容涉及增強型體外反搏在動脈粥樣硬化性心血管疾病方面應用的研究；（2）內容涉及動脈粥樣硬化性心血管疾病的人群特征、流行病學資料、危險因素的描述；（3）語種限定為中文或英文。文獻排除標準：（1）信息不全面而無法利用和提取相關數據；（2）不能獲取全文；（3）未公開發表或出版發行。