鼻咽癌放療后認知障礙的研究進展

劉玉娟 衣玉麗 孫哲

(南昌大學 1護理學院，江西 南昌 330006；2第一附屬醫院腫瘤科)

鼻咽癌作為頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，起源于鼻咽部黏膜上皮。由于發生在特殊的位置并對放射線較為敏感，放射治療成為鼻咽癌首選的治療方法〔1〕。經放射治療聯合化療后，鼻咽癌的局部控制率已高達90%以上〔2,3〕。通過對鼻咽癌患者的隨訪研究表明〔4,5〕，鼻咽癌放療后短期或長期的不良反應較多，認知障礙是較為嚴重和常見的不良反應之一，對患者的生命質量造成了嚴重的影響。造成包括短期記憶和延遲記憶、語言、注意力、取向、視覺空間和執行功能等受損〔6〕，具體表現為記憶力下降、注意力不集中、智力減退、癡呆及邏輯平衡功能障礙等。由放射線輻射引起認知功能的損傷可能歸結于腦損傷〔7〕，一般將其分為〔8〕急性期(數天到數周)、早期遲發反應期(照射后1～4個月)、晚期延遲期(照射后4個月至1年)。目前國內關于鼻咽癌放療后認知障礙的研究較少。本文對國內外鼻咽癌放療后出現認知障礙的影響因素、干預策略進行綜述。

1 鼻咽癌患者放療后認知障礙的發生率

目前，國內外不同研究對于鼻咽癌放療后認知障礙發生率的統計存在較大差異。許多鼻咽癌的橫斷面研究顯示〔9,10〕，鼻咽癌患者放療后認知障礙的發生率為60%～70%。而Mcdowell等〔11〕研究指出，其發生率為32%。對放療前的頭頸部腫瘤患者評估發現，38%的患者出現神經認知障礙〔12〕。之所以發生率存在如此大的差異，主要是因為認知功能的評估工具不同及對放療所致的認知功能受損無統一的評判標準；其次，研究所調查的人群年齡、教育程度及相關疾病因素存在差異。但可從中得到的結論是鼻咽癌患者放療后存在不同程度的認知功能受損。

2 鼻咽癌患者放療后認知障礙的影響因素

2.1人口社會學因素 年齡≥60歲是認知功能評分的獨立影響因素〔13〕，年齡越大的患者大腦就越容易發生萎縮，使大腦的執行功能及延遲記憶等呈下降趨勢。然而也有許多研究指出〔10,11〕，年齡與認知功能量表評分無關。可能是與研究的樣本量、評估時間及測評工具有關。其次，受教育水平與放療后認知障礙相關〔14〕。接受教育程度越高，其注意力、專注度和抽象思維越好。大腦不斷進行腦力活動接受刺激，就能保持神經細胞的活躍性，放療對其影響和損傷就越輕。采用相同的認知功能的評價指標，Mcdowell等〔11〕納入83%的高中及以上教育水平的患者發現，患者放療后出現認知障礙發生率遠低于張欣等〔15〕納入22.3%的教育水平較高的患者(32% vs 63%)。在頭頸部腫瘤患者中，吸煙、飲酒是患者放療后出現認知障礙的預測因素〔15,16〕。吸煙和飲酒會刺激患者的血管使其產生收縮，增加了血管運行的負擔，嚴重影響患者的學習功能和執行功能。Rogers等〔17〕回顧性評估了58例頭頸部腫瘤患者的飲酒情況，發現飲酒與神經認知功能受損之間不存在關聯。因此，關于吸煙飲酒等生活習慣對鼻咽癌認知障礙的出現有無影響，需要更多的隨機對照試驗來進一步說明。

2.2疾病相關因素 高血壓、動脈硬化等疾病因素是鼻咽癌患者放療后出現認知障礙的影響因素〔18〕。高血壓、腦部或頸部動脈硬化對于鼻咽癌放射性腦損傷的評價準確率高達80%左右〔19〕，而放射性腦損傷主要臨床表現為記憶力減退、性格改變等認知功能的損傷。高血壓及腦部或頸部動脈硬化會使腦血管的內壁壓力增高和血液流動速度滯緩，使腦組織的攜氧量降低從而降低腦組織的耐受量，增加了放療后出現放射性腦損傷的危險，使認知障礙的發生率也會提高。

2.3化學療法 化學療法是鼻咽癌患者出現認知功能障礙的預測指標和危險因素〔20〕。放化療綜合治療是鼻咽癌主要的治療方法，在同期放化療的基礎上進行誘導化療或者輔助化療〔21〕。化學療法可增強放射線的敏感性，減少腫瘤體積并改變鼻咽癌病變腫瘤細胞的血液供應，但與此同時也會對大腦產生不良反應。Zhang等〔22〕研究發現，接受放療伴化療的患者的放射性腦病的發生率為僅接受放射治療的患者的10倍。由此表明，化療和放療結合可能增加了腦組織的損傷，從而促使患者認知障礙的發生。雖然有一些研究〔5,23〕指出放療聯合放療對患者的神經認知功能影響較小，但化療有增加認知功能損傷的風險。在乳腺癌患者中，有研究〔24〕已經證明化療可使其認知障礙的發生率增加。因此應根據鼻咽癌患者不同的分期和腫瘤大小，及時調整化療方案及化療周期，盡可能地減少化療對認知功能的損害。

2.4心理狀態 Wei等〔5〕研究指出，鼻咽癌患者抑郁和焦慮的程度明顯高于健康的正常人,使患者的注意力和反應下降。這與Welsh等〔10〕指出的抑郁是認知功能受損的混雜因素的研究結果一致。分析原因可能為患者處于抑郁狀態時，對于放療的療效更容易出現悲觀和否定情緒，從而讓大腦的注意力、記憶力、執行功能逐漸退化，使患者的認知功能不斷受損。在放療期間，鼻咽癌患者的抑郁程度不斷增加〔25〕。放療完成后，患者抑郁癥的發生率為17%～30%〔26〕。同步化療會明顯增加患者抑郁癥發生的風險〔27〕。因此，密切關注在治療過程中患者的心理狀態，引導患者以積極的和樂觀的心態看待放療的療效，從而降低消極心態對于認知功能的影響。

2.5其他 除了上述原因以外，還有其他原因會對放療后認知障礙的出現有影響。腦微出血量是認知功能障礙的重要預測指標〔28〕，對于認知障礙的早期診斷和治療具有重要的價值。腦微出血以周圍結構損傷為特征〔29〕，對認知功能有直接的影響。其次，血清白細胞介素(IL)-6和IL-2的水平與認知功能評分呈負相關，鼻咽癌放療后出現認知障礙患者的IL-6和IL-2水平明顯高于未出現認知障礙的患者〔30,31〕。IL-6和IL-2是血管損傷的重要指標，腦血管損傷易造成患者認知功能區域損傷。因此，在放療期間和放療結束時，關注患者血液學指標的變化，有利于認知障礙的早期發現。

3 干預策略

3.1藥物干預 目前已經將多種藥物應用于鼻咽癌放療后出現認知障礙的患者，用于減少腦部病灶水腫并穩定血腦屏障從而減輕對腦部血管的損害。以往將皮質類固醇作為放射性腦壞死的標準治療，目前研究表明〔32〕與皮質類固醇相比，貝伐單抗顯著減少壞死的體積和腦部水腫，從而改善患者神經認知功能。而依達拉奉對于神經元細胞在受輻射后有保護作用，在皮質類固醇激素方案中加入會增強大腦的保護作用和壞死體積的改善〔33〕，減少神經認知功能的損傷。Chan等〔34〕研究指出，維生素E能改善鼻咽癌患者的整體認知功能和記憶力，可作為認知障礙的補充干預措施。不論是維生素還是貝伐單抗等藥物均未在鼻咽癌認知障礙患者中推廣應用，由于上述的藥物在臨床應用中均存在不同的問題。貝伐單抗和皮質類藥物均會產生高血壓的不良反應，依達拉奉沒有應用于鼻咽癌患者的臨床劑量參照，而維生素E對于認知的部分功能有改善但用藥周期長。因此，關于鼻咽癌患者認知障礙的藥物干預，還需要大量的研究去確定其使用的藥物、劑量等。

3.2運動訓練 運動刺激心肺功能提高了大腦有氧能力，使大腦的血氧含量增加，改善了大腦前額葉的功能活動性〔35〕，起到改善輻射引起的認知功能損傷。張媛等〔36〕對全腦照射的大鼠進行慢性強迫游泳運動，結果證明慢性強迫游泳運動可改善大鼠的放射性認知功能障礙。這與嵇建峰〔37〕的研究結果一致。針對強迫運動在鼻咽癌患者的應用，則需要更多的研究去驗證。目前，太極拳等有氧運動〔38〕在老年輕度認知障礙應用較廣且療效顯著。和認知老化人群的認知障礙不同的是，輻射引起的認知障礙是不可逆的，需要更大量的運動、更長的時間去恢復。

3.3虛擬現實技術干預 虛擬現實技術是由三維計算機模擬現實，構建與之相應的鏡像環境，通過多種傳感設備，使用戶在此環境中進行交互式體驗，達到特殊目的的一種技術，具有沉浸、交互、想象3個特征。利用其特征，虛擬現實技術可根據不同患者的情況個體化設計方案，虛擬可重復場景，對記憶力等認知損傷的恢復療效較好。目前，已經建立的虛擬認知康復系統對顱腦損傷的認知障礙患者的注意力、空間知覺有明顯的改善作用〔39〕。對于認知退化引起的認知障礙，基于虛擬現實技術的認知和身體訓練可明顯改善輕度認知障礙老年人的認知功能和神經效率〔40〕。虛擬認知康復不受地點的限制，有利于病人出院后的持續干預。目前虛擬現實技術在乳腺癌病人認知恢復的研究處于起步階段，未應用于其他癌癥如鼻咽癌患者的認知干預。因此，對于鼻咽癌放療后的患者將其作為認知康復一種補充措施，其療效需要進一步探討。

3.4中醫干預 作為傳統中醫治療措施，針灸可改善大腦代謝，調節神經元功能,促進突觸形成和生長,保護大腦神經功能行為、腦微循環和腦代謝等。在輕度認知障礙的老年患者中，針灸可調節大腦網絡通過增加認知相關的區域之間的連通性，從而改善患的者認知功能〔41〕。研究發現〔42〕,針灸可減輕照射后腦組織血腦屏障的急性破壞程度,保護大鼠的空間學習能力,減輕大鼠的放射性認知功能障礙。提示雖然輻射誘發的認知障礙是不可逆的過程，但針灸可減輕放療損傷的程度。未來的研究應該關注對于鼻咽癌放療前進行針灸是否可以降低對認知功能的損傷，放療后針灸及其他干預措施結合對于認知損傷恢復的療效。

綜上，認知障礙是鼻咽癌患者根治性放療后最嚴重的毒性反應，使患者在鼻咽癌根治后無法重返工作崗位和獨立生活，影響患者個人價值和社會價值的實現。研究顯示〔43〕，認知功能下降與成功重返工作崗位成負相關。因此識別認知障礙發生的高危因素在放療過程進行及時的規避和調整，對于鼻咽癌患者尤為重要。目前，對于鼻咽癌放療后認知障礙的干預尚處于起步階段。藥物干預目前已經投入了大量的研究，而非藥物干預如運動鍛煉、虛擬現實技術、針灸等尚未大量應用于鼻咽癌患者中。且關于放療后認知障礙的干預策略的研究主要在國外，而鼻咽癌在中國南方地區高發，提示國內應該加大對鼻咽癌放療后認知障礙的研究，尤其是對于干預策略的研究。及時識別認知障礙發生的高危因素，進行預防性干預。對于放療后出現認知障礙的患者，及時采取藥物干預及非藥物干預等多種干預措施，促進患者認知水平的恢復，提高放療后的生存質量。