健脾利濕法治療非酒精性脂肪肝的研究進展

劉莉丹， 劉 晏

(上海中醫藥大學附屬市中醫醫院，上海 200041)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種病變主體在肝小葉以肝細胞脂肪變性為病理特征，但無過量飲酒史的臨床綜合征，包括非酒精性脂肪肝，也稱為單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化、肝硬化、甚至肝癌[1]。據統計，近10年間非酒精性脂肪肝的患病率逐年升高且低齡化，迄今為止已經取代病毒性肝炎成為全球最常見的慢性肝病，在我國的發病率已高達25% 以上[2-3]，嚴重威脅人民健康。當前研究統計，西醫對非酒精性脂肪肝的治療在改善生活方式的基礎上，以保肝抗炎藥物和胰島素抵抗藥物進行輔助治療，近年來常用藥物多烯磷脂酰膽堿(易善復)已被多項臨床試驗證實具有明確的保肝、抗炎、抗纖維化作用，但依然存在副作用明顯、治療效果不理想等問題。鄔志堅等[4]研究發現長期服用易善復可發生惡心、胃腸道等不適癥狀且不排除耐藥性，可能會出現與其他藥物合用后的不良反應等，胡國平等[5]研究表明易善復并不能改善患者病理組織學，去除病因仍是首要。然而中醫藥在治療非酒精性脂肪肝各個方面均有著突出的優勢，在中醫學中無明確記載此病名，追溯古代文獻中對非酒精性脂肪肝的臨床特點、病因病機等描述，將其歸納為肥氣、痰濁、脅痛、積聚、肝癖等范疇[6]，臨床上主要表現為腹部脹滿、乏力、肝區隱痛、食欲不振、惡心嘔吐等，健脾利濕法是用于治療非酒精性脂肪肝的重要方法之一，在臨床應用中取得了非常肯定的療效[7]，現將健脾利濕法治療非酒精性脂肪肝的研究進展綜述如下：

1 非酒精性脂肪肝病因病機探討

1.1 病因以濕盛為主 當代社會，人們生活節奏快，工作壓力大，難以遵循“順四時而適寒暑，和喜怒而安居處，節陰陽而調剛柔”的養生原則，日久而致正氣不足，邪氣漸盛，濕邪漸生[8]。總的來說，非酒精性脂肪肝多因飲食不節、起居失常、情志不調、久病體虛，引起肝失疏泄、脾失健運、痰濕內阻、氣機不利、瘀血阻滯等導致肝脾腎三臟功能失調而致。周世印教授[9]認為在眾多病因中，濕邪最為重要，各種病因無不通過濕邪而致病。《靈樞·百病始生篇》中也提到：“濕氣不行，凝血蘊裹而不散，津液澀滲，著而不去，而積成矣。”表明了濕邪積聚，壅滯氣機，進而造成肝脾功能失調，或為氣血運行不暢，導致痰濕沉積于肝，或痰濕留，瘀血阻滯于肝臟脈絡而成[10]。程亞偉等[11]認為在非酒精性脂肪肝的發生發展中與濕證關系最為密切，為了證實這一觀點，其借助Fibro Scan-CAP診斷技術研究濕證與非酒精性脂肪肝程度的相關性，結果發現，110例非酒精性脂肪肝患者中，非濕證組(氣滯證組)20例(18.2%)，濕證組90例(81.8%)，各組脂肪肝程度從輕到重依次為：非濕證(氣滯證)<濕濁證/濕熱證<痰瘀證，且濕證與脂肪肝程度、血脂、肝功能等指標呈正相關。非酒精性脂肪肝患者多有形體肥胖，四肢乏力，頭暈惡心、腹部脹滿、大便溏薄等癥狀，故《丹溪心法·中濕》說：“脾胃受濕，沉困無力，怠惰好臥”，李東垣在《脾胃論·脾胃盛衰論》也說：“病怠惰嗜臥，四肢不收，或大便泄瀉，此濕勝。”均明確表述了濕邪致病的特點，由此可見濕邪貫穿脂肪肝發病的整個過程，是本病的首要病因。

1.2 病機以脾虛為首 非酒精性脂肪肝的病位在肝，與脾臟有著密不可分的聯系，生理上，肝與脾主要是疏泄與運化，生血與藏血的關系。脾的運化有賴于肝氣的條達，而肝的疏泄、藏血又需脾胃化生精微來供養，故非酒精性脂肪肝的體征及癥狀大多是脾失健運之表現。在病理方面，《金匱要略》中云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾。”點明肝病的傳變規律[12]。肝失疏泄，氣機郁滯，土不疏木，致脾失健運，形成胸悶太息、納呆腹脹、腸鳴泄瀉等肝脾不調之證；李東垣在《脾胃論》中提到：“內傷脾胃，百病由生”，若脾氣虧虛，運化功能失常，水谷精微化生無力，水濕內停，痰濁內生，也可影響肝失疏泄，導致“土雍木郁”之證。體現了肝脾在病理上互為影響，非酒精性脂肪肝在治療上應以健脾為切入點[13]。經絡循行方面，《靈樞·經脈》中記載，脾經“循脛骨后，交出厥陰之前”，肝經“上踝八寸，交出太陰之后”[14]。肝經和脾經在小腿內側面交叉循行，二者經脈相交，氣血相通，充分體現了“肝脾相關”理論[15]。同時脾為后天之本，氣血化生之源，脾土功能的好壞，關乎正氣盛衰，可直接影響疾病的恢復與轉歸。以上表明脾虛與非酒精性脂肪肝發生發展關系密切，當從脾論治。

2 非酒精性脂肪肝中醫證型探討

時至今日，非酒精性脂肪肝的中醫證型尚未達成統一標準，不同醫家根據非酒精性脂肪肝證候特點及其各自的臨床經驗對其進行分型論治。2017年中華中醫藥學會脾胃病分會形成的《非酒精性脂肪性肝病中醫診療專家共識意見》將本病分為濕濁內停證、肝郁脾虛證、濕熱蘊結證、痰瘀互結證、脾腎兩虛型。朱麗雯[16]將非酒精性脂肪肝證型分為肝郁脾虛型、脾虛濕阻型、肝腎陰虛型、肝氣郁滯型，并指出輕度脂肪肝多見肝郁脾虛型，而中重度脂肪肝多見肝腎陰虛型；羅偉等[17]按體質類型將218例非酒精性脂肪肝患者分為5型：痰濕內阻型、濕熱蘊結型、肝郁脾虛型、痰瘀互結型、肝腎不足型，研究結果顯示痰濕質和濕熱質為非酒精性脂肪肝的常見體質類型，痰濕內阻型占27.5%，居于首位；朱瑾等[18]將568例B超診斷的非酒精性脂肪肝患者分為肝氣郁滯型、痰濕內阻型、痰瘀阻絡型3型，結果表明肝郁氣滯型最常見，痰濕內阻型次之，痰瘀阻絡型最少。以上醫家對非酒精性脂肪肝的辨證分型表明脾虛、痰濕是最為常見的證型特點，從而為臨床運用健脾利濕法治療脂肪肝提供辯證依據。

3 健脾利濕法治療非酒精性脂肪肝的臨床研究進展

辨證論治是中醫藥治療非酒精性脂肪肝的特色和優勢，臨床應用時并非單一方法的局限應用，常多種方法聯合治療，在健脾利濕治療大法基礎之上，根據非酒精性脂肪肝患者的癥狀靈活運用，如脾虛濕熱勝者，則健脾清熱利濕，肝郁脾虛生痰者，則疏肝健脾、利濕化痰，脾虛濕盛夾淤者則健脾利濕、活血化瘀，脾腎兩虛者則健脾利濕補腎，除此之外，健脾利濕法在脂肪肝外治療法方面也有相關研究，并取得一定進展。

3.1 健脾清熱利濕 陳勁松等[19]觀察清熱健脾活血方(白術、丹參、郁金、白芍、茵陳、秦艽、黃芪、虎杖、當歸、仙靈脾、澤瀉、姜黃、柴胡)治療濕熱內蘊型非酒精性脂肪肝58例，全方共奏清熱健脾利濕、活血降脂之效，結果顯示總有效率76.77%，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.01)。肖篤凱[20]用清化湯(半夏、茯苓、陳皮、神曲、山楂籽、麥芽、黃連、青皮、香附子、山梔子)對308例非酒精性脂肪肝患者進行治療，服用清化湯后治愈275例，總有效率為89.28%。蔡虹[21]選取肥胖型脂肪肝患者60例，隨機分為治療組和對照組各半，分別用清熱利濕健脾化痰法(茵陳，黃芩，虎杖，郁金，蒼術，澤蘭、澤瀉，姜黃，桃仁、杏仁各，薏苡仁，丹參)和血脂康口服治療，結果表明清熱利濕健脾化痰法具有明顯的抗脂肪肝作用。楊麗萍[22]分別用自擬消脂方(荷葉、白術、茯苓、郁金、竹葉、赤芍、澤蘭)和血脂康治療濕熱型脂肪肝各53例，結果表明治療組基本治愈24例，顯效17例，有效10例，無效2例，總有效率為96.23%，與對照組比較具有統計學差異。

3.2 疏肝健脾，化痰利濕 朱躍等[23]采用疏肝健脾降濁湯(郁金、丹參、絞股藍、茯苓、炒白術、澤瀉、決明子、山楂、白芥子、水飛薊、甘草)治療非酒精性脂肪肝患者108例，眾藥合用以湊疏肝健脾，化痰利濕降濁之效，觀察結果顯示，觀察組臨床總有效率為92.59%，且觀察組患者的ALT、AST、GGT及TBil等肝功能指標水平均降低。梁得穩等[24]在中滿分消丸治療非酒精性脂肪肝可行性分析中認為，中滿分消丸作為中藥復方，方中集六君、二陳、半夏瀉心等多方于一方，合疏肝、健脾、理氣、燥濕化痰法于一體，組方嚴謹，配伍合理，方中多種藥物及配伍關系對非酒精性脂肪肝的病因病機及病理因素具有較高的針對性。吳明志[25]認為，本病的基本病機是飲食不節，脾失健運，痰濁內蘊，蘊結于肝，氣滯痰阻而致，治療要始終抓住“肝脾”兩臟，確定了疏肝健脾、化痰逐瘀的治療原則，臨床上以柴胡郁金湯為基礎方，靈活加減，取得了較好的療效。王鶯燕[26]用健脾理氣化痰方，以四逆散合導痰方加減，對32例非酒精性脂肪肝患者進行治療，結果顯示顯效16例，有效13例，無效3例，總有效率90.6%。徐生生[27]以疏肝健脾、化痰利濕為法，自擬護肝消脂飲(柴胡、白術、茵陳、川芎、黃芩、虎杖、草決明、郁金、澤瀉、山楂、丹參、茯苓)治療非酒精性脂肪肝45例，臨床治愈34例，顯效 8例，無效3例，總有效率93.3%。劉秀林等[28]將100例非酒精性脂肪肝患者分為治療組和對照組各50例，治療組予自擬柴荷化痰活血方(醋柴胡、荷葉、丹參、陳皮、澤瀉、草決明、生山楂、葛根、枸杞、連翹)治療，對照組予水飛薊賓葡甲胺片治療，治療后表明治療組總有效率90%，對照組總有效率78%，差異有統計學意義(P<0.05)。

3.3 健脾利濕，活血化瘀 田凌云[29]認為非酒精性脂肪肝多屬脾虛濕瘀互結，故采用健脾利濕，活血化瘀法，自擬清脂湯(荷葉、丹參、生山楂、赤芍、白術、茯苓、決明子、澤蘭、澤瀉、荷花)，研究表明總有效率91.38%。殷鑫等[30]采用肝脂平(柴胡、珍珠粉、丹參、澤瀉、生山楂、決明子、白茅根等)治療非酒精性脂肪肝156例，結果顯示總有效率達94.9%，以達祛痰利濕、活血化瘀之效。李進[31]對60例非酒精性脂肪肝患者進行治療，治療組服用活血化瘀、化痰利濕中藥(丹參、生山楂、海藻、澤瀉組成)，肝郁氣滯加佛手、郁金、香附等理氣之品，肝腎陰虛加女貞子、旱蓮草、構杞等滋陰類，濕熱重加茵陳、虎杖等，脾胃虛弱加山藥、茯苓、白術，結果顯示治療組總有效率90%，改善癥狀作用優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。黃峰[32]在苓桂術甘湯基礎上加入澤瀉、川芎、桃仁、赤芍、姜黃、山楂、決明子、葛花、荷葉而成加味苓桂術甘顆粒，臨床上治療非酒精性脂肪肝(痰瘀互結證)30例，發揮健脾化濁、行氣化瘀之功能，結果表明有較好的治療作用。

3.4 健脾利濕補腎 申強[33]采用補腎健脾舒肝法，方用生地、山藥、山芋肉、澤瀉、枸杞子、兔絲子、茯苓、扁豆、生山楂、枳實、柴胡、香附、當歸、白芍、草決明、大棗，并隨癥加減，治療37例脂肪肝患者，經2個療程(3個月為1個療程)治療后，臨床治愈10例，顯效14例，好轉9例，無效4例，總有效率為89.19%。王雁翔等[34]采用強化行為干預結合補腎益脾法(枸杞子、生地、何首烏、生黃芪、白術、薏苡仁、丹參、青皮、陳皮等)治療非酒精性脂肪肝，結果表明補腎益脾法不僅可以縮小患者腰圍、減輕體重、減少BMI、改善中醫證候，而且可降低轉氨酶，升高HDL-C，改善糖代謝。王科先[35]采用自擬健脾補腎解毒降酶方(黨參、草決明、丹參、何首烏、山楂各、炒白術、仙茅、仙靈脾、郁金、白花蛇舌草、苦參、五味子)治療59例慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者，研究結果顯示治療組總有效率為89.8%，優于對照組的69.6%(P<0.05)。趙書剛[36]采用自擬健脾補腎疏肝方(柴胡、郁金、白芍、枳殼、決明子、陳皮、茯苓、山楂、白術、澤瀉、女貞子、黃精)治療非酒精性脂肪肝患者37例，結果表明對改善非酒精性脂肪肝肝功能及血脂療效及佳。

3.5 健脾利濕外治法 針灸、敷貼、穴位注射等具有鮮明中醫特色的治療方式在健脾利濕法的指導下治療脂肪肝，療效亦佳，錢靜娟等[37]對30例非酒精性脂肪肝患者進行針刺治療，選取關元、足三里、中脘、豐隆等為主穴，結果表明總有效率為90%，陳枝俏等[38]采用穴位注射聯合敷貼治療痰瘀型非酒精性脂肪肝，用調脂方(主要成分丹參、三棱、莪術、澤瀉、冰片、茯苓、白術)外敷章門、期門兩穴，穴位注射選用維生素B1注射液注射雙側足三里，療效顯著，此法通過經絡腧穴的傳導調節作用，配合純中藥配方，達到健脾祛濕逐瘀的效果。馮舒婷等[39]運用拔罐輔助治療25例脂肪肝患者，在內服化濕降脂方的基礎之上，加用拔罐療法，取肚臍周圍8個部位(神闕、天樞、大橫、中脘、氣海、關元穴)，治療總有效率80.0%。汪夢等[40]運用中藥離子導入治療非酒精性脂肪肝患者40例，選擇期門、肝俞兩個主穴，導入組2號方(大黃、茵陳、澤瀉、垂盆、丹參、陳皮等)，研究結果表明治療總有效率95.56%。楊凱等[41]用穴位埋線治療治療單純性脂肪肝患者30例，選取中脘、天樞、豐隆、陰陵泉、陽陵泉、帶脈等穴位，經治療3個月，結果表明治愈12例，顯效5例，有效8例，無效5例，總有效率達83%。

4 健脾利濕法治療非酒精性脂肪肝的藥理研究進展

非酒精性脂肪肝是多種病因導致的肝臟脂質代謝紊亂，中藥治療非酒精性脂肪肝顯示出獨特的優勢，其藥理作用機制也是近年來研究的熱點方向，并取得了較好的進展。現將具有健脾、利濕作用的單味中藥以及中藥復方治療非酒精性脂肪肝的藥理研究總結如下：

4.1 單味中藥 鐘周等[42]統計了近年來的單味中藥治療脂肪肝動物研究文獻，其中治療非酒精性脂肪肝的藥物45味，其分布于16類中藥中，以補虛類最多，清熱類、利水滲濕類次之。陳皮具有理氣健脾、燥濕化痰功效，藥理作用廣泛。橙皮苷是陳皮主要藥效成分，王焱等[43]研究發現橙皮苷科明顯降低模型大鼠血清ALT、AST、FFA、TNF-α、IL-6和肝勻漿MDA的水平，提高SOD活性，同時可使肝組織CYP2El表達下降，有效抑制肝細胞凋亡。高志強等[44]建立大鼠脂肪肝模型，被隨機分為果組、葉組及果葉組，分別用山楂、山楂葉、山楂果液提取液進行為期4周的灌胃治療，主要研究不同配比的山楂果、葉煎液對血清總膽固醇、甘油三酯、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、堿性磷酸酶的影響程度，結果表明可不同程度降低血清TC、TG、MDA、γ-GT、ALP，升高血清SOD活性及GSH-PX水平，改善大鼠高脂血癥、肝藥酶譜異常及氧化應激狀況。梁棟等[45]將32只糖尿病非酒精性脂肪肝大鼠隨機分為干預組和模型組，干預組予黃芪注射液治療，實驗結果表明干預組大鼠血清血糖、TG、TC水平均低于模型組， 差異有統計學意義 (P<0.05)，肝脂肪變性程度減輕，炎細胞浸潤基本消失，免疫印跡檢測大鼠肝臟脂肪分化相關蛋白 (ADRP) 的表達減少。龔杰等[46]觀察澤瀉提取物治療后非酒精性脂肪肝大鼠血清中AST、ALT、TG、LDL的水平呈劑量依賴性下降，并低于模型組，差異有統計學意義(P<0.05)，表明澤瀉提取物治療非酒精性脂肪肝是通過抑制脂肪變性肝細胞的內質網應激反應、抑制JNK信號通路及代謝酶表達，從而達到治療非酒精性脂肪肝的目的。

4.2 中藥復方 陳圣高等[47]觀察調脂護肝方(棲菜、丹參、制大黃、葛根、澤瀉、茯苓)對非酒精性脂肪肝大鼠的干預效應，與對照組比較，調脂護肝方組大鼠體質量、肝指數、血清TC和TG水平均降低，HDL-C水平增高，血清ALT、AST、MDA值均較低，表明調脂護肝方主要通過降低體質量與肝指數，調整脂質代謝，改善肝功能，抗脂質過氧化來改善非酒精性脂肪肝。王萌等[48]通過實驗研究了參苓白術散對非酒精性脂肪肝模型大鼠血脂、瘦素和胰島素抵抗的影響，實驗將非酒精性脂肪肝大鼠分為模型組、參苓白術散組和吡格列酮組，藥物干預8周后進行分析比較，參苓白術散可明顯降低大鼠血清轉氨酶、血脂、瘦素、胰島素、血糖和胰島素抵抗指數，進一步表明參苓白術散可通過降低模型大鼠轉氨酶與血脂水平發揮治療非酒精性脂肪肝作用，其機制可能與調節瘦素、改善胰島素抵抗有關。孫曉琦[49]從脾虛不運、痰濁內阻論治非酒精性脂肪肝，觀察加味澤瀉湯(丹參、山楂、澤瀉、柴胡、茯苓、白術、決明子)對非酒精性脂肪肝小鼠腸道微生物干預作用及其作用機制，表明加味澤瀉湯在改善血清AST水平，改善肝臟內炎性改變方面效果顯著，在改善非酒精性脂肪肝小鼠體重、胰島素抵抗、血脂方面也有一定作用，在對腸道微生物研究中表明，從門的分類學水平上分析，擬桿菌門與厚壁菌門在非酒精性脂肪肝小鼠中占比最大，且加味澤瀉湯治療后可降低其數量。

5 總結

非酒精性脂肪肝的病因雖然多端，但其病機總以肝脾腎功能失調為本，濕邪、痰濁、瘀血為標。在中醫學的整體觀念和辨證論治的指導下，在非酒精性脂肪肝的治療中當健脾利濕為先，臨證輔以清熱、疏肝、化痰、活血化瘀、補腎等治療，從而達到綜合治療非酒精性脂肪肝的療效。在健脾利濕法基礎上，非酒精性脂肪肝的治療雖取得了滿意的效果，但仍有諸多不足之處：第一，本病的辨證分型及療效判斷尚無統一標準，在科研過程中難以做出客觀評價，制約了研究的進一步深入；第二，缺乏多中心、大樣本、隨機化、雙盲的科研設計，研究結果可能存在偏差；第三，中醫學者大多探討臨床病例研究，在治療作用靶點、藥理機制方面的研究較少，至今尚未完全明確；第四，中醫藥對非酒精性脂肪肝的治療仍然不夠系統、規范。因此，在今后的工作中，應加強臨床與基礎相結合的研究，補充辨證分型和療效評價標準的空缺，嚴格科研設計，系統深入地探討中醫藥治療非酒精性脂肪肝的作用機理，繼續探討健脾利濕法治療非酒精性脂肪肝的機理和療效，為非酒精性脂肪肝的診治提供更加豐富的理論依據和實驗成果，從而達到更高的臨床療效。