原發(fā)性高血壓合并左心室肥厚患者血清sRAGE、MLT水平及其臨床意義研究*

張 璐，常彩蓮，王 武，王思雯，孫麗娜，溫元善△

西寧市第一人民醫(yī)院：1.心血管內(nèi)科；2.超聲科,青海西寧 810001

原發(fā)性高血壓是由遺傳、環(huán)境、飲食、肥胖等多因素引起的持續(xù)性動脈收縮壓或舒張壓升高，占高血壓的90%～95%[1]。左心室肥厚(LVH)是心臟對長期高血壓機(jī)械負(fù)荷產(chǎn)生的適應(yīng)性反應(yīng)，合并LVH的高血壓患者不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險增加[2]。原發(fā)性高血壓合并LVH的發(fā)生是血流動力學(xué)負(fù)荷增加引起的以心室壁增厚、心肌重量增加、心肌重塑為特征的適應(yīng)性反應(yīng)，多種細(xì)胞因子參與了這一過程。可溶性糖基化終產(chǎn)物受體(sRAGE)參與動脈粥樣硬化血管疾病過程，被認(rèn)為是高血壓早期心臟靶器官損傷的標(biāo)志物[3]。褪黑素(MLT)屬于一種胺類激素，具有抗炎、抗氧化、清除自由基、降壓功能，還具有抵抗長期壓力負(fù)荷所致的心肌纖維化的作用[4]。sRAGE、MLT在原發(fā)性高血壓合并LVH中的報道并不多見，本研究擬探討sRAGE、MLT與原發(fā)性高血壓患者超聲心動圖參數(shù)和LVH發(fā)生的關(guān)系，以期為臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2019年12月本院心血管內(nèi)科收治的200例原發(fā)性高血壓患者，分為合并左心室肥厚組(LVH組，96例)和未合并左心室肥厚組(NLVH組，104例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床診斷的高血壓，符合《中國高血壓防治指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)男性左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)≥115 g/m2，女性LVMI≥95 g/m2[6]；(3)年齡18周歲以上，男女不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓；(2)先天性心臟病、擴(kuò)張性心肌病、風(fēng)濕性心臟病、瓣膜狹窄或關(guān)閉不全、主動脈夾層等；(3)近半年接受心臟外科手術(shù)；(4)合并惡性腫瘤、血液疾病、免疫系統(tǒng)疾病等。本研究獲得本院倫理會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署同意書。

1.2臨床資料收集 收集患者一般人口學(xué)資料(年齡、性別)，通過詢問病史記錄高血壓病程、血壓(入院后采用水銀血壓計(jì)測量)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI，kg/m2)、基礎(chǔ)疾病等。

1.3血清sRAGE、MLT及生化指標(biāo)檢測 所有患者入院次日清晨采集空腹靜脈血10 mL，經(jīng)離心(4 ℃，3 000 r/min，離心時間15 min，離心半徑10 cm)后取血清保存于-80 ℃超低溫冰箱(美國Thermo Fisher公司)待檢。取出血清樣品后快速解凍，用意大利全自動酶免分析儀BIOBASE2000(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn))檢測血清sRAGE、MLT水平，試劑盒購自上海東方生物有限公司。杜邦A(yù)R全自動生化分析儀(德國西門子公司)檢測空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平。

1.4超聲心動圖檢查 入院次日Sonos 7500型心臟彩色多普勒超聲診斷儀(美國Philips公司)行超聲心動圖檢查，探頭頻率2.0～5.0 MHz。心尖方向測量左心室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)、LVMI、心室短軸縮短率(LVFS)、左心房內(nèi)徑(LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，雙平面Simpson法測量左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。LVMI=LVM(g)/體表面積(m2)，LVM(g)=0.8×1.04×[(LVEDD+IVST+LVPWT)3-LVEDD3]+0.6。采用組織多普勒模式測量并計(jì)算左心室舒張?jiān)缙诔溆遄畲蟪溆俣?舒張晚期充盈峰最大峰值速度(E/A值)及左心室Tei指數(shù)，以上結(jié)果均取3～5個心動周期平均值。

2 結(jié) 果

2.1兩組人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)、超聲心動圖參數(shù)比較 LVH組高血壓病程、收縮壓、LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST、LVMI、左心室Tei指數(shù)高于NLVH組，LVFS、LVEF、E/A值低于NLVH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組年齡、性別、BMI、舒張壓、基礎(chǔ)疾病、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

續(xù)表1 兩組人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)、超聲心動圖參數(shù)比較

2.2LVH組、NLVH組血清sRAGE、MLT水平比較 LVH組血清sRAGE、MLT水平低于NLVH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 LVH組、NLVH組血清sRAGE、MLT水平比較

2.3LVH組血清sRAGE、MLT與超聲心動圖參數(shù)的相關(guān)性 LVH組血清sRAGE、MLT水平與LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST、LVMI、左心室Tei指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.675～-0.269,P<0.05)，與LVFS、LVEF、E/A值呈正相關(guān)(r=0.421～0.513,P<0.05)，見表3。

2.4原發(fā)性高血壓發(fā)生LVH的影響因素 以原發(fā)性高血壓患者是否發(fā)生LVH為因變量(0=否，1=是)，高血壓病程(連續(xù)性變量)、收縮壓(連續(xù)性變量)、LVMI(連續(xù)性變量)、左心室Tei指數(shù)(連續(xù)性變量)、E/A值(連續(xù)性變量)、sRAGE(連續(xù)性變量)、MLT(連續(xù)性變量)為自變量，Logistic二元逐步回歸分析結(jié)果顯示，高收縮壓、高LVMI、低sRAGE、低MLT是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生LVH的危險因素(P<0.01)，見表4。

表3 LVH組血清sRAGE、MLT與超聲心動圖參數(shù)的相關(guān)系數(shù)

表4 原發(fā)性高血壓發(fā)生LVH的Logistic回歸分析

3 討 論

原發(fā)性高血壓是一種嚴(yán)重危害全球公共衛(wèi)生健康的慢性疾病，長期高血壓可增加患者心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、主動脈、外周動脈等靶器官損傷風(fēng)險，其中對心臟損傷最為明顯。高血壓是一種慢性進(jìn)展性疾病，長期高血壓導(dǎo)致外周靜脈管壁壓力增加，進(jìn)而增加左心室后負(fù)荷，代償性增加心臟輸出做功，以克服和適應(yīng)外周血管阻力的改變，在這一過程中，心肌細(xì)胞逐漸肥大變厚，進(jìn)而引起舒張功能障礙、心力衰竭等LVH表現(xiàn)[7-8]，LVH可引起心力衰竭、心肌梗死、猝死等嚴(yán)重心血管事件。

RAGE是晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)最具特征的受體之一，主要表達(dá)于人體內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，RAGE通過與AGEs特異性結(jié)合可促進(jìn)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞功能紊亂[9]。sRAGE作為RAGE可溶性形式，可阻止RAGE與其促炎配體結(jié)合及RAGE介導(dǎo)的疾病發(fā)生[3]。MARESCA等[3]認(rèn)為在高血壓心臟靶器官損傷早期已經(jīng)出現(xiàn)sRAGE水平下降，但是sRAGE在高血壓合并LVH中的機(jī)制尚不清楚，本研究結(jié)果顯示，LVH組患者血清sRAGE水平低于NLVH組，sRAGE與LVH患者LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST、Tei指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與LVFS、LVEF、E/A值呈正相關(guān)，說明sRAGE水平降低可能加重左心室肥厚、心室收縮功能障礙，回歸分析顯示低水平sRAGE是高血壓患者合并LVH的危險因素，提示sRAGE水平降低可能參與高血壓患者LVH發(fā)病過程。sRAGE參與原發(fā)性高血壓合并LVH的可能機(jī)制有：sRAGE缺失可能導(dǎo)致RAGE、血管緊張素Ⅱ、炎性因子等過度表達(dá)，導(dǎo)致LVH發(fā)生。體外研究發(fā)現(xiàn)sRAGE通過降低RAGE、血管緊張素Ⅰ、Ⅱ受體水平，減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的左心室心肌細(xì)胞肥大，sRAGE表達(dá)可減少核因子κB、nod樣受體蛋白3、白細(xì)胞介素-1分泌，進(jìn)而抑制RAGE介導(dǎo)的心肌肥大[10]。動物模型顯示，給予sRAGE后，血管緊張素Ⅱ水平降低，心臟MRI顯示IVST、LVEF等心臟結(jié)構(gòu)和功能心動圖參數(shù)得到改善[11]。其次，心肌纖維化是LVH發(fā)病的病理基礎(chǔ)之一，AGE是還原糖單糖與蛋白游離氨基非酶反應(yīng)的產(chǎn)物，通過作用于細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白交聯(lián)信號通路促使創(chuàng)面異常愈合，改變膠原纖維理化性質(zhì)和組織硬度，導(dǎo)致血管硬化，進(jìn)而參與高血壓LVH過程[12-13]。sRAGE與AGE結(jié)合后可阻斷AGE細(xì)胞信號通路，減弱AGE介導(dǎo)的心肌纖維化作用[14]，進(jìn)而抑制心肌膠原蛋白沉積和纖維化進(jìn)程。提示sRAGE缺失可導(dǎo)致AGE/RAGE系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致心肌纖維化。

MLT是一種由松果體分泌的吲哚類激素，在人體各組織中均有廣泛分布，具有調(diào)節(jié)情緒、睡眠、免疫等多種生理功能[15]，同時MLT作為一種高效氧自由基清除劑，對氧自由基介導(dǎo)的心臟損傷具有保護(hù)作用，并可改善心臟功能[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，MLT水平在LVH組降低，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，MLT與LAD、LVEDD、LVESD、LVPWT、IVST呈負(fù)相關(guān)，低水平MLT是原發(fā)性高血壓患者合并LVH的危險因素，提示MLT與左心室心肌肥厚、心腔擴(kuò)大等左心室重塑改變存在一定關(guān)聯(lián)，MLT缺乏可能促使心肌肥厚的發(fā)生。分析原因?yàn)镸LT缺乏導(dǎo)致大量氧自由基在心臟組織堆積，心臟氧化損傷，進(jìn)而引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。目前MLT在LVH中的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且存在一定爭議，動物研究結(jié)果顯示，MLT與左心室心肌肥厚、心腔擴(kuò)大等左心室重塑改變有一定關(guān)聯(lián)，MLT缺乏可能促使心肌肥厚的發(fā)生，抑制丙腎上腺素誘發(fā)的心力衰竭合并LVH大鼠的氧化應(yīng)激水平，阻止左心室-微管蛋白改變，抑制左心室重塑[17]。持續(xù)光照下誘導(dǎo)的高血壓左心室肥厚和纖維化大鼠模型給予MLT可使收縮壓、氧化應(yīng)激反應(yīng)水平降低，但是MLT并不抑制左心室肥厚的發(fā)展，而只發(fā)揮抑制心肌纖維化作用[18]。唐蛟等[19]報道認(rèn)為MLT通過升高過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1水平，改善線粒體代謝，逆轉(zhuǎn)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大。SU等[20]報道顯示，MLT可通過抑制親環(huán)素A 及其受體CD147信號通路，降低血管緊張素Ⅱ水平，改善血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的心肌肥厚。

綜上所述，原發(fā)性高血壓合并LVH患者血清sRAGE、MLT水平均明顯降低，且sRAGE、MLT水平與左心室結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)。低sRAGE、低MLT是原發(fā)性高血壓患者合并LVH的危險因素，可為臨床防治提供新的靶點(diǎn)。