血清Hcy、β2-MG水平與擴張型心肌病患者心力衰竭風險的相關性*

鄭義雄,梁培琴,李珉珉

1.暨南大學附屬第一醫院東圃院區檢驗科，廣東廣州 510660;2.南方醫科大學第三附屬醫院婦產科，廣東廣州 510660；3.暨南大學附屬第一醫院臨床醫學檢驗中心，廣東廣州 510660

擴張型心肌病屬臨床常見心肌病，近年來發病率仍呈明顯上升趨勢，該病起病隱匿，主要表現為左心室或雙心室擴大伴收縮功能障礙，區域性心肌細胞早、晚期收縮不同步，致使心肌收縮力改變，其發病機制尚未完全明確，可能與基因突變和遺傳、感染、免疫因素有關[1]。有報道顯示，該病確診后5年生存率約50%，10年生存率約25%，其中該病所致慢性頑固性心力衰竭是其預后不良的主要原因[2]。據報道，血清同型半胱氨酸(Hcy)水平與慢性心力衰竭有關，可作為評價慢性心力衰竭患者心功能狀況的有效指標，但目前鮮有報道分析血清Hcy水平與擴張型心肌病致慢性心力衰竭的相關性[3]。此外，血清β2-微球蛋白(β2-MG)作為人血清中的一種小分子蛋白質，近年來已被證實參與心血管疾病的發生及發展，是慢性心力衰竭患者預后的獨立影響因素，但關于其與擴張型心肌病致慢性心力衰竭的相關性鮮有報道[4]。為此，本研究通過檢測擴張型心肌病慢性心力衰竭患者血清Hcy、β2-MG水平及心功能指標左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室射血分數(LVEF)等，探討血清Hcy、β2-MG水平與心功能指標的相關性，分析其與擴張型心肌病患者慢性心力衰竭的相關性，旨在指導該病臨床診治，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2020年1月暨南大學附屬一醫院收治的96例擴張型心肌病慢性心力衰竭患者的臨床資料。采用美國紐約心臟病學會(NYHA)的心功能分級方法，將96例患者分為NYHA Ⅱ級組(30例)、NYHA Ⅲ級組(32例)和NYHA Ⅳ級組(34例)；另選取同期入院的35例體檢健康者為健康對照組。擴張型心肌病慢性心力衰竭納入標準：(1)參考《心肌病診斷與治療建議》[5]及《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]，入院確診為擴張型心肌病致慢性心力衰竭。(2)美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級[7]為Ⅱ～Ⅳ級：①Ⅱ級為患者體力活動輕度受限，休息時未出現呼吸困難、乏力等心力衰竭癥狀，一般日常活動下可出現心力衰竭癥狀；②Ⅲ級為患者體力活動明顯受限，低于平時活動量即可誘發心力衰竭癥狀；③Ⅳ級為患者無法從事任何體力活動，休息狀態下也存在心力衰竭癥狀，活動后心力衰竭癥狀加重。(3)年齡≥18歲。(4)臨床資料完整。體檢健康者納入標準：(1)無器質性疾病，無擴張型心肌病及慢性心力衰竭；(2)年齡≥18歲；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)嚴重肝腎功能不全；(2)惡性腫瘤；(3)感染性疾病，如消化系統、泌尿系統及其他部位感染等；(4)慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病；(5)合并病因明確的器質性心臟病，如高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等；(6)合并酒精性心肌病、中毒性心肌病等繼發性心肌病；(7)甲狀腺功能低下、系統性紅斑狼瘡、糖尿病、銀屑病、惡性貧血等；(8)入組前3個月內使用過左旋多巴、卡馬西平、異煙肼、苯妥英鈉、甲氨蝶呤等藥物；(9)近期手術或有創傷；(10)妊娠或哺乳期。本研究獲暨南大學附屬一醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1血清Hcy、β2-MG測定 采集所有研究對象入院第2天清晨空腹靜脈血3 mL，放置于乙二胺四乙酸二鈉抗凝管中，抽血后30 min內在2～8 ℃條件下以2 000 r/min離心20 min，上層血清留取后置于-80 ℃冰箱保存備用。采用美國貝克曼庫爾特公司生產的DXC-800型全自動生化分析儀，以酶循環法測定血清Hcy水平，試劑盒由美國貝克曼庫爾特公司提供；采用膠乳增強免疫比濁法檢測血清β2-MG水平，試劑盒由寧波瑞源生物科技有限公司提供。

1.2.2多普勒超聲心動圖檢查 采用Philips IE33型彩色多普勒超聲心動圖診斷儀(探頭頻率3.5 MHz)進行多普勒超聲心動圖檢查，均由暨南大學附屬一醫院超聲科專業人員進行操作。患者左側臥位及仰臥位，平靜呼吸，選擇標準胸骨旁左心長軸切面和短軸切面、心尖四腔切面和心尖二腔切面測量，獲取左心房內徑(LAD)、LVEDV、LVEDD。以雙平面Simpson法計算LVEF，使用頻譜多普勒及組織多普勒測量左心室舒張早期最大血流速度/二尖瓣環舒張早期平均運動速度(E/e′)。所有數值均測定3個心動周期取其平均值，E/e′>15判斷為左心室舒張功能不全。

1.3觀察指標 比較各組血清Hcy、β2-MG水平，觀察各組心功能指標LAD、LVEDD、LVEDV、LVEF、E/e′變化情況，分析血清Hcy、β2-MG水平與上述心功能指標的相關性，并探討血清Hcy、β2-MG對擴張型心肌病慢性心力衰竭的診斷價值。

2 結 果

2.14組基線資料比較 4組年齡、空腹血糖(FPG)、血肌酐(Scr)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 4組基線資料比較

2.24組血清Hcy、β2-MG水平及心功能指標比較 NYHA Ⅱ級組、NYHA Ⅲ級組、NYHA Ⅳ級組血清Hcy、β2-MG及LAD、LVEDD、LVEDV、E/e′明顯高于健康對照組，LVEF明顯低于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；NYHA Ⅱ級組血清Hcy、β2-MG及LVEDD、LVEDV明顯低于NYHA Ⅲ級組和NYHA Ⅳ級組，LVEF明顯高于NYHA Ⅲ級組和NYHA Ⅳ級組，差異有統計學意義(P<0.05)；NYHA Ⅲ級組血清Hcy、β2-MG及LVEDD、LVEDV明顯低于NYHA Ⅳ級組，LVEF明顯高于NYHA Ⅳ級組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組血清Hcy、β2-MG水平及心功能指標比較

組別nLVEDD(mm)LVEF(%)LVEDV(mL)E/e'NYHA Ⅱ級組3061.25±2.9445.02±4.13211.95±50.0614.72±4.62NYHA Ⅲ級組3267.02±2.45a34.52±6.05a257.60±52.50a15.45±6.02NYHA Ⅳ級組3471.86±5.03ab25.48±6.93ab282.75±62.95ab15.34±4.45健康對照組3547.60±6.82abc68.20±4.85abc97.08±12.45abc6.50±1.50abcF/χ2168.841369.583100.56233.274P<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3血清Hcy、β2-MG水平與心功能指標的相關性 Pearson相關性分析結果顯示，Hcy與LVEDD、LVEDV均呈正相關(r=0.560、0.406，P<0.05)，與LVEF呈負相關(r=-0.484，P<0.05)，與LAD、E/e′無明顯相關性(P>0.05)。β2-MG與LVEDD、LVEDV均呈正相關(r=0.428、0.526，P<0.05)，與LVEF呈負相關(r=-0.620，P<0.05)，與LAD、E/e′無明顯相關性(P>0.05)。見表3。

表3 Hcy、β2-MG與心功能指標的相關性

2.4血清Hcy、β2-MG對擴張型心肌病慢性心力衰竭的診斷價值 經Pearson相關性分析發現，Hcy與β2-MG呈正相關(r=0.345，P=0.012)。ROC曲線結果顯示，血清Hcy、β2-MG對擴張型心肌病慢性心力衰竭均有一定診斷價值，曲線下面積分別為0.739、0.706；而血清Hcy聯合β2-MG診斷擴張型心肌病慢性心力衰竭的曲線下面積為0.891。見表4、圖1。

圖1 血清Hcy、β2-MG單獨及聯合檢測診斷擴張型心肌病慢性心力衰竭的ROC圖

表4 血清Hcy、β2-MG對擴張型心肌病慢性心力衰竭的診斷價值

3 討 論

心肌病屬一組異質性心肌疾病，其中擴張型心肌病患病率高達4%，位居各類心肌病首位，常引起進行性心功能不全，是除瓣膜病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病外誘發心力衰竭的第三大常見病因，病死率高達58.3%[8]。目前，臨床已證實心室重塑是誘發擴張型心肌病患者慢性心力衰竭發病的分子細胞學基礎及決定性機制[9]。Hcy作為一種含硫氨基酸，已被臨床證實為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、血管病變等疾病的獨立危險因素，且參與心肌重塑，但關于其與擴張型心肌病患者慢性心力衰竭的相關性的臨床報道較少[10]。

Hcy是體內蛋氨酸代謝的重要中間代謝產物，代謝途徑主要包括重甲基化途徑和轉硫途徑，可引發血管內皮損傷，并干擾血小板黏附血管內膜，誘導機體呈凝血功能增強狀態，最終導致動脈血管炎性反應[11]。李麗琪等[12]發現，高同型半胱氨酸血癥是高血壓左心室重構的危險因素。李雷花等[13]研究認為，血清Hcy水平是慢性心力衰竭發展的獨立預測因子，與LVEF呈負相關，與LVEDD、LVEDV均呈正相關。本研究中，NYHA Ⅱ級組、NYHA Ⅲ級組、NYHA Ⅳ級組血清Hcy及LAD、LVEDD、LVEDV、E/e′明顯高于健康對照組，LVEF明顯低于健康對照組；而隨著NYHA心功能分級級別的不斷增加，血清Hcy水平也不斷升高，LVEDD、LVEDV不斷增大，LVEF不斷下降，預示Hcy可能與擴張型心肌病慢性心力衰竭患者心臟結構和功能改變相關。Hcy可經氧化應激，誘導心肌細胞外基質重塑，促使心肌細胞自噬及凋亡，干擾正常遺傳表達，刺激心肌能量代謝等機制，從而影響心臟結構和功能。筆者發現，擴張型心肌病慢性心力衰竭患者存在舒張功能不全的情況，預示擴張型心肌病的主要臨床表現雖然為心肌收縮功能障礙，但同時伴隨舒張功能障礙，Hcy可能與擴張型心肌病舒張功能不全有關。另外，本研究發現，Hcy與LVEDD、LVEDV均呈正相關，與LVEF呈負相關，與LAD、E/e′無明顯相關性，與余江水等[14]報道相似，進一步證實了Hcy可能與擴張型心肌病致慢性心力衰竭患者心臟結構及功能改變密切相關。但血清Hcy水平與擴張型心肌病致慢性心力衰竭患者心臟結構及功能的相關性僅為一種表象，具體因果關系尚未明確，有待今后深入研究。此外，ROC曲線結果顯示，血清Hcy對擴張型心肌病致慢性心力衰竭有一定診斷價值，證實血清Hcy水平在擴張型心肌病致慢性心力衰竭臨床診斷中發揮著重要作用，可作為病情嚴重程度的有效評價指標。

β2-MG作為一種低分子單鏈多肽蛋白質，其生成速度不受年齡、肌肉量等因素的干擾，屬評估腎小球、腎小管功能受損的敏感內源性標志物，已被證實與多種心血管疾病(如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等)的發生及預后密切相關，且還參與心臟重塑[15]。蘇軍等[16]報道，在心功能不全早期階段，出現心室重構時，血清β2-MG水平已呈輕度上升狀態，推測其能有效反映心室重構情況。楊慶業等[17]報道，相較于健康體檢者，充血性心力衰竭患者血清β2-MG水平明顯升高，且隨著心功能損傷程度的增加而逐漸上升。本研究發現，NYHA Ⅱ級組、NYHA Ⅲ級組、NYHA Ⅳ級組血清β2-MG及LAD、LVEDD、LVEDV、E/e′明顯高于健康對照組，LVEF明顯低于健康對照組；而隨著NYHA心功能分級級別的不斷增加，血清β2-MG水平也不斷升高，LVEDD、LVEDV不斷增大，LVEF不斷下降，預示β2-MG可能與擴張型心肌病慢性心力衰竭患者心臟結構和功能改變有關，可作為評價心力衰竭嚴重程度的敏感指標。分析原因，隨著患者心功能損傷程度不斷加重，心輸出量逐漸降低，引起腎血流量灌注不足，促使腎小球濾過率下降，誘發腎功能不全，此時β2-MG在腎臟中的濾過和重吸收過程發生障礙，致使β2-MG排出減少，在血中水平明顯升高，故血清β2-MG水平的高低對心力衰竭嚴重程度的判斷具有重要臨床意義。而血清β2-MG水平與心室重構密切相關，推測可能與其影響擴張型心肌病致慢性心力衰竭患者腎損傷有關。另外，β2-MG與LVEDD、LVEDV均呈正相關，與LVEF呈負相關，與LAD、E/e′無明顯相關性，進一步證實β2-MG可能與擴張型心肌病慢性心力衰竭患者心臟結構和功能改變有關，與魯廣見等[18]報道相似。筆者推測，擴張型心肌病致慢性心力衰竭患者出現收縮功能障礙前即可能出現舒張功能不全，致使血清β2-MG水平明顯升高，通過激活人體內免疫系統，導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統被激活，從而誘發心室重構，影響心臟結構和功能。此外，本研究中，Hcy與β2-MG呈正相關，進一步證實二者與患者腎損傷密切相關，可能經誘導腎灌注不足，引起腎臟缺血，導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統被激活，增加心室重構風險。而ROC曲線結果顯示，血清β2-MG對擴張型心肌病致慢性心力衰竭有一定診斷價值，證實β2-MG與擴張型心肌病慢性心力衰竭密切相關，在該病臨床診斷中發揮著重要作用。此外，本研究結果顯示，血清Hcy聯合β2-MG診斷擴張型心肌病慢性心力衰竭的曲線下面積為0.891，靈敏度及特異度均明顯高于血清Hcy和β2-MG單項檢測，進一步證實二者聯合應用對擴張型心肌病慢性心力衰竭的診斷效能更高，臨床應引起重視。

綜上，擴張型心肌病慢性心力衰竭與血清Hcy、β2-MG水平密切相關，對慢性心力衰竭均有一定診斷效能，有望成為早期慢性心力衰竭的生物學標志物，但考慮本文選取病例數偏少，結果可能存在一定偏倚，故今后仍需深入研究。