構建中國成人多模態腦結構圖譜

李坤成，梁佩鵬

(1.首都醫科大學宣武醫院放射與核醫學科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學北京市重點實驗室，北京 100053；3.首都師范大學心理學院，北京 100048；4.學習與認知北京市重點實驗室，北京 100048)

腦圖譜是腦與認知科學研究的基礎構架[1]，研究人員可基于此比較或綜合不同成像方式、不同大腦狀態(健康或患病)及不同實驗室的腦成像結果。歐美人群的腦結構圖譜目前已有報道[2-3]，而針對中國人群的腦結構圖譜研究仍然較少。既往本課題組基于多中心1.5T MRI數據構建了我國漢族成人三維腦結構圖譜，并驗證其在大腦圖像配準和分割中的有效性[4]，基于這一腦圖譜分割海馬精準度高于廣泛應用的西方人腦圖譜(MNI 152)，配準形變更小[1，3-8]，但其空間分辨能力仍需進一步提高。本項目納入全國多中心健康志愿者的3.0T MRI數據，構建新的我國成人多模態腦結構圖譜，旨在奠定針對我國成人的腦與認知科學研究基礎。

1 構建中國成人多模態腦圖譜方案

1.1 研究對象 本項目于2016年6月26日正式啟動，采用多中心研究方式，由10家醫院、3所大學、1所臨床研究所及3家公司共同完成；影像學數據采集自其中11個中心，擬納入男、女健康志愿者各500名，根據年齡分為18～30歲、31～40歲、41～50歲、51～60歲及61～80歲5組，每組200名，男、女各100名。納入標準：①基本認知功能測評結果正常；②漢族，右利手，年齡≥18歲；③無神經系統疾病或神經系統癥狀；④無精神疾病史、心腦血管疾病史，無家族遺傳病史；⑤無吸毒、酗酒史；⑥無長期服用影響神經系統藥物史。排除標準：①罹患全身感染性、代謝性及免疫性疾病或某系統其他嚴重疾病；②顱內腫瘤或正常顱壓性腦積水；③嚴重腦外傷伴意識喪失持續>5 min；④惡性腫瘤病史；⑤MR掃描失敗、發現腦內異常改變或圖像質量不合格；⑥存在MRI掃描禁忌證，如幽閉恐懼和體內金屬植入物等。本項目獲中國注冊臨床試驗倫理審查委員會批準(倫理號：ChiECRCT20190197)，檢查前志愿者及家屬均簽署知情同意書。研究流程見圖1。

圖1 構建中國成人多模態腦結構圖譜研究流程圖

1.2 認知測評 記錄人口學信息如性別、年齡及受教育程度等。基于多維心理網絡平臺(http://www.dweipsy.com/lattice/)進行認知功能測評，每項測試均先提示指導語，練習后進行正式測試，包括①選擇反應時測驗(有視覺線索)，考查反應速度；②三維心理旋轉測驗，考查空間想象能力；③物體數量認知，考查快速呈現下的數量加工能力；④詞語辨析測驗，考查語義理解能力；⑤瑞文推理測驗(10分鐘版)，考查觀察力及清晰思維能力；⑥數字序列推理(簡化版)，考查歸納推理能力；⑦簡單數字計算(20以內減法)，考查算術計算流暢性；⑧言語工作記憶(呈現音頻)，考查聲音呈現下的工作記憶能力或記憶廣度；⑨視覺搜索(注意)任務，考查選擇和集中注意能力。如任一項認知測評值在正常參考范圍之外，則判定為認知功能測評異常。

1.3 采集MR數據 采用Siemens Magnetom Prisma 3.0T MR掃描儀，64通道高分辨頭線圈。掃描前對設備系統狀態和主要參數指標進行檢測，包括主磁場均勻性、梯度場線性(圖像畸變)、圖像信噪比(signal noise ration， SNR)、圖像對比度、層厚及掃描室溫和濕度等，并將設備調整至符合歐洲共同體質量標準水平，以保證所獲圖像質量規范和統一。

囑受試者仰臥，閉眼，保持頭部不動，雙耳戴耳塞。采用西門子Dot引擎進行自動定位掃描，期間如果發現頭動則重新進行掃描。采用Siemens公司正在研發(working in progress， WIP)的脈沖序列：磁化準備雙快速梯度回波(magnetization-prepared 2 rapid gradient echo， MP2RAGE)，首先連續采集192層矢狀位圖像，TR 5 000 ms，TE 2.88 ms，雙反轉時間700 ms/2 500 ms，FOV 256 mm，體素1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，iPAT(GRAPPA)加速因子為3，采集時間8 min 22 s；之后采集T2標記圖(T2 mapping)，軸位48層，FOV 230 mm，矩陣320，層厚3 mm，TR 4 000 ms，iPAT加速因子為2，采集時間3 min 22 s。采用T2加權可變反轉角快速自旋回波黑水成像(T2 weighted sampling perfection with application optimized contrasts dark fluid， T2 SPACE Dark Fluid)序列連續采集192層矢狀位圖像，TR 3 200 ms，TE 408 ms，FOV 256 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm，iPAT加速因子為3，采集時間3 min 46 s。以MP2RAGE序列行彌散光譜成像(diffusion spectrum imaging， DSI)，軸位采集92層，96個方向(b=0 6個方向，b=1 000 s/mm230個方向，b=2 000 s/mm230個方向，b=3 000 s/mm230個方向)，TR 3 600 ms，TE 90 ms，FOV 210 mm，體素1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm，層加速因子為3，iPAT加速因子為2，相位編碼沿AP、PA方向各采集一次，每次采集時間6 min 44 s，共13 min 28 s。以MP2RAGE序列行彌散譜成像(diffusion spectrum imaging， DSI)，軸位采集27層，4 Scan-Trace模式(b=0 6個方向，b=1 000 s/mm230個方向，b=2 000 s/mm230個方向，b=3 000 s/mm230個方向)，TR 2 500 ms，TE 74 ms，FOV 210 ms，體素2 mm×2 mm×5 mm，層加速因子為3，iPAT加速因子為2，采集時間4 min 50 s。采用MP2RAGE 序列行磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging， SWI)，TR 27 ms，TE 20 ms，FOV 220 mm，軸位采集80層，體素0.86 mm×0.86 mm×1.5 mm，FA 15°，iPAT加速因子為2，采集時間4 min 54 s。

1.4 數據傳輸及管理 本項目開發了專用數據傳輸系統，以提高數據傳輸效率、減少錯誤概率，各中心采集數據后均線上傳輸數據；同時開發了中國人多模態腦結構圖譜大數據云平臺，為集多模態影像學數據存儲、管理和分析(高性能計算和深度學習)于一體的服務平臺，可有效存儲、管理及分析數據。該平臺集成多個軟件工具，支持自主定制分析流程，操作可視化、便捷化，可大幅提升數據分析效率。數據傳輸系統直接與云平臺連接，傳輸到云平臺后，啟動數據完整性檢查及質量評估，發現問題及時反饋，要求相應研究中心重新上傳數據。

1.5 數據質量控制 全過程執行MR數據質量控制，包括正式掃描前的飛行測試、每次掃描前的水模掃描、數據上傳后的質量評估及正式數據分析前的數據質控。

1.5.1 飛行測試 正式試驗前，選擇3名健康年輕志愿者(女2名、男1名)，采用正式試驗擬用序列，在所有中心至少完成1次掃描，基于相同受試者、相同設備及參數評估不同中心間數據的可靠性和可重復性[9-10]，并將其用于校準不同中心間的數據漂移。

1.5.2 水模掃描 于每個掃描日采用Siemens標配長圓柱形水模進行1次水模掃描，檢測場不均勻性、偽影(ghost)、讀出梯度引起的失真(distortion)、SNR、彌散梯度渦流(eddy current)及穩定性，以評估當日機器狀態。

1.5.3 數據傳輸質量控制 云平臺對各中心上傳數據進行快速數據質量控制，檢查數據是否完整(各序列文件數)以及是否存在文件無法讀取。

1.5.4 正式數據分析前的數據量質控制 構建圖譜前進行嚴格篩選，僅納入質量較高的數據，以保證腦圖譜的質量。

2 進展

共采集1 013名受試者影像學數據，男545名、女468名，年齡18～72歲，見表1。目前已在數據質控的基礎上完成新的3D結構腦圖譜(圖2、3)，構建并驗證了T1/T2定量腦圖譜；中國人腦白質纖維腦圖譜尚在構建中。

表1 構建中國成人多模態腦結構圖譜研究納入受試者(名)

3 后續工作

3.1 腦圖譜示范應用及推廣 在我國腦計劃即將推出之際，針對中國人群的腦與認知科學研究迫切需要我國人腦圖譜的支撐，本項目構建的多模態腦結構圖譜將有望滿足這一需求。在基于中國人群的腦重大疾病研究中，該腦圖譜對于施行精準醫學影像、影像組學、“醫學影像+人工智能”等交叉學科研究尤為關鍵，有望進一步提高診斷準確率及可靠性。

圖2 中國人三維結構腦圖譜 A～E.分別為18～30歲、31～40歲、41～50歲、51～60歲及61～80歲受試者腦圖譜

圖3 全腦灰質(A)、白質(B)及腦脊液(C)體積值隨年齡變化趨勢

3.2 亞區劃分 本項目將在已構建的中國人三維結構腦圖譜空間基礎上結合其他多模態數據(如DSI數據)進行亞區分割，進而在初始自動解剖圖譜劃分基礎上實施更為精細的大腦劃分，有助于在亞區層次支撐針對我國人群的腦臨床和科學研究。

3.3 腦結構正常參考值 針對大腦不同分區和一些重要結構如海馬、內嗅皮層、杏仁核、丘腦及紋狀體等，提取體積、定量T1/T2值及彌散特征值如部分各向異性等，進而建立相應正常參考值，以支持臨床診斷及醫學影像學人工智能應用。本專題將報道基于中國成人多模態腦圖譜的部分正常參考值，并比較手動與自動測量結果的差異，相比之前的正常參考值研究[11-15]具有以下優勢：①3.0T MR較1.5T數據質量更好，圖像分辨率更高，顯示腦結構更加清晰；②優化了部分重要腦結構的勾畫方案，使其更為精細化，如將海馬分為頭、體及尾三部分，以顯示其細微差異；③既往顱腔體積以頭顱高徑、前后徑及左右徑相乘得出，此次將枕骨大孔作為顱腔體積的下界，其他界限以硬腦膜為界，矢狀位每10層圖像為1組計算體積，更為準確、更接近實際情況。

(致謝：感謝17家參加本多中心研究單位：首都醫科大學宣武醫院、北京市神經外科研究所、首都醫科大學附屬北京朝陽醫院、首都醫科大學附屬北京友誼醫院、首都師范大學、北京師范大學、天津市第一中心醫院、浙江大學、河南省人民醫院、鄭州大學第一附屬醫院、武漢大學中南醫院、中南大學湘雅醫院、廣東省梅州市人民醫院、深圳市龍崗中心醫院、上海謙狐科技有限公司、上海承藍科技股份有限公司及Siemens醫療系統有限公司。感謝Siemens醫療系統有限公司授權使用WIP脈沖序列，并支持召開啟動和中期總結會議。)