18F-FDG PET/CT聯合血清神經元特異性烯醇化酶及胃泌素釋放肽前體診斷小細胞肺癌

吳 驥，范 敏，江國豪，歐 蕾，龔維冬，吳俊豪，張春銀

(西南醫科大學附屬醫院核醫學科 核醫學與分子影像四川省重點實驗室，四川 瀘州 646000)

肺癌是目前全世界發病率及死亡率最高的癌癥[1]，小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)占肺癌的15%～20%[2]，可分為局限期(limited stage disease, LD)和廣泛期(extensive stage disease, ED)[3]。早期SCLC對放射及化學治療相對敏感[4]，術后生存期與早期非小細胞肺癌(no-small cell lung cancer, NSCLC)接近[5]。各種篩查肺癌方式中，脫落細胞學和CT診斷敏感性均不高[6]；神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)為首選腫瘤標志物，胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin-releasing peptide， Pro-GRP)是近年用于臨床診斷的新型腫瘤標志物。沈迪等[7]認為NES+Pro-GRP對SCLC具有輔助診斷及鑒別診斷價值。18F-FDG是目前應用最廣泛的PET/CT成像示蹤劑[8]，可用于鑒別良惡性病變、腫瘤分期及評估療效[9]。本研究探討18F-FDG PET/CT顯像聯合血清NSE及Pro-GRP診斷SCLC的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2019年1月1 079例于西南醫科大學附屬醫院因胸部CT或X線檢查發現肺部陰影、占位而接受18F-FDG PET/CT檢查患者。納入標準：>18歲初診患者，未接受相關治療，并于1周內完成NSE和Pro-GRP檢查。排除標準：①腎功能不全；②經后期病理或隨訪仍未能確診。最終納入80例，男64例，女16例，年齡29～90歲，平均(58.6±11.3)歲。其中SCLC 40例(SCLC組)，男36例，女4例，年齡43～81歲，平均(59.0±8.9)歲；38例出現轉移，32例存在肺門和/或縱隔淋巴結轉移，14例骨轉移，9例肺轉移，8例腎上腺轉移，腦轉移6例，肝臟轉移5例，胸膜、胰腺轉移各2例，腹膜后淋巴結、臀部轉移各1例；包括12例LD[LD亞組，男11例，女1例，年齡43～69歲，平均(56.1±9.0)歲)]及28例ED[ED亞組,男25例，女3例，年齡29～81歲，平均(59.9±10.8)歲]。良性病變40例(良性病變組)，男28例，女12例，年齡29～90歲，平均(57.7±13.2)歲；包括肺部感染18例，肺結核8例，炎性結節、肺膿腫各4例，機化性肺炎2例，肺孤立纖維瘤、塵肺合并感染、肺錯構瘤、肺泡上皮非典型增生各1例。

1.2 儀器與方法 采用Philips GeminiTF/16 PET/CT掃描儀顯像，以深圳MAGLUMI 4000電化學發光免疫分析儀及其配套試劑檢測Pro-GRP和NSE。檢查前患者空腹≥6 h，控制血糖≤10 mmol/L；經靜脈注射18F-FDG 5.5 MBq/kg體質量，囑患者安靜休息1 h，之后仰臥位接受PET/CT顯像。先行CT掃描(掃描范圍從顱頂至股骨中下1/3部位)，管電壓120 kV，管電流100 mA，層厚5.0 mm；再采集同機PET圖像，70 s/床位，以OSEM迭代法重建圖像；最后生成融合圖像。

1.3 圖像分析 由1名核醫學副主任醫師及1名主任醫師獨立閱片，意見不一時經協商達成共識。診斷標準：①PET與CT結果一致時診斷為良性或惡性病變；②PET未見異常攝取、但CT可見形態或密度改變時，以CT診斷結果為準；③若病灶代謝較高，則以PET診斷結果為準；④PET和CT征象均不典型時，結合疾病形態及代謝特征進行綜合判斷，選擇代謝最高橫斷面，避免壞死和囊性區域勾畫病灶ROI，記錄其最大標準攝取值(maximal standardized uptake value, SUVmax)，以SUVmax≥2.5為陽性[10]。見圖1、2。

1.4 統計學分析 采用SPSS 23.0統計分析軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示。以獨立樣本t檢驗比較組間Pro-GRP、NSE及SUVmax；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線比較不同檢測方法對SCLC的診斷效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 診斷效能比較18F-FDG PET/CT漏診2例SCLC(2例原發灶較小且無明顯攝取)，誤診7例，分別為肺結核瘤3例，機化性肺炎2例及肺膿腫、肺孤立性纖維瘤各1例。以NSE≥6.13 ng/ml、Pro-GRP≥95.44 pg/ml作為陽性診斷標準，NSE與Pro-GRP聯合診斷準確率高于單一方法，腫瘤標志物(NSE+Pro-GRP)聯合PET/CT的曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.98，高于單獨診斷，見表1。

2.2 組間NSE、Pro-GRP和SUVmax比較 SCLC組NSE、Pro-GRP和SUVmax均高于良性病變組(t=4.50，P<0.05；t=5.05，P<0.05；t=5.70，P<0.05)。SCLC組中，ED亞組NSE、Pro-GRP均高于LD亞組(t=2.82，P<0.05；t=5.09，P<0.05)，而ED亞組與LD亞組SUVmax差異無統計學意義(t=0.678，P>0.05)。見表2。

圖1 患者女，49歲，左肺上葉SCLC A.全身PET圖未見異常放射性濃聚； B.軸位PET、CT、PET/CT融合圖示左肺上葉類圓形磨玻璃結節(箭)，但未見18 F-FDG異常攝取； C.病理圖(HE，×20)

圖2 患者女，55歲，右肺下葉SCLC A.PET圖示右肺下葉異常放射性濃聚影(箭)； B.軸位PET、CT、PET/CT融合圖示右肺下葉類圓形軟組織結節18F-FDG攝取增高(箭)，SUVmax=5.50； C.病理圖(HE,×20)

3 討論

SCLC為進展迅速的侵襲性腫瘤，轉移快、預后差，復發率高。對不同分期SCLC治療方式有所不同，早期SCLC預后較好，早發現、早診斷及盡早分期對提高生存率至關重要[4-5]。

眾所周知，腫瘤FDG攝取取決于其侵襲性和增殖程度，侵襲性越高，FDG攝取越高。本研究中SCLC組SUVmax高于良性病變組，以SUVmax>6.45為臨界值，PET/CT診斷SCLC的效能為0.94，提示其對鑒別肺良惡性病變具有重要價值；而SCLC組內E D亞組與LD亞組之間SUVmax差異無統計學意義，可能與其高侵襲性、生長迅速等特性有關。文獻[11]報道，18F-PET/CT診斷SCLC的敏感性可達100%。TANG等[12]以18F-PET/CT診斷肺結節，發現惡性腫瘤病灶直徑<1 cm時可能產生假陰性結果。本組PET/CT診斷SCLC的敏感性為95.00%，低于文獻報道，考慮與本組病灶較小病例數相對較多有關。本研究中33.33%(4/12)LD病灶僅在18F-PET/CT呈陽性，均為位于肺門處的較小病灶，CT平掃難以區分病灶與肺門區軟組織結構，提示PET/CT對早期檢出SCLC具有一定優勢。同時本組95.00%(38/40)SCLC患者獲診時已出現轉移(多見于縱隔淋巴結及骨骼)，PET/CT檢出SCLC轉移灶的敏感性較高，其中5例(5/14，35.71%)PET/CT顯示骨轉移灶早于骨掃描，4例(4/9，44.44%)PET/CT顯示肺轉移、3例(3/5，60.00%)顯示肝轉移早于CT，提示對疑診或確診SCLC患者可首選PET/CT進行一站式診斷，準確、及時分期，為選擇治療方案提供依據。此外，文獻[13]報道PET/CT誤診率0～39%，原因在于FDG屬非腫瘤特異性示蹤劑，炎性病變也可攝取而導致產生假陽性結果；本研究中PET/CT誤診率17.50%(7/40)，與之相符。本研究2例原發PET/CT病灶體積小、實性成分較少，FDG攝取輕微而致漏診，PET/CT漏診率為5.00%(2/40)；另有2例SCLC腦轉移灶PET/CT未見明顯FDG異常攝取，分析原因，可能在于正常腦組織FDG顯著攝取，與轉移瘤的對比度較差，導致診斷不全，應結合頭顱MRI進行診斷。PET/CT診斷SCLC需結合SUVmax、其他影像學檢查及臨床表現等綜合考慮。

表1 各種方法診斷SCLC的效能

表2 SCLC及肺部良性病變患者NSE、Pro-GRP和SUVmax(±s)

表2 SCLC及肺部良性病變患者NSE、Pro-GRP和SUVmax(±s)

組別NSE(ng/ml)Pro-GRP(pg/ml)SUVmaxSCLC組(n=40)20.44±3.60*1 207.30±245.11*9.20±0.64 * LD亞組(n=12)9.74±5.60*518.23±949.98*9.16±3.38* ED亞組(n=28)25.74±4.86*#2 179.89±1 937.05*#9.21±4.38*良性病變組(n=40)3.85±2.6549.87±26.424.77±2.77

注：*：與良性病變組比較，P<0.05，#：與LD亞組比較，P<0.05

本研究中SCLC組NSE較良性病變組升高3～10倍，Pro-GRP升高10～1 000倍。以NSE≥6.13 ng/ml、Pro-GRP≥95.44 pg/ml作為陽性診斷標準，其AUC分別為0.86及0.87，此時血清Pro-GRP診斷SCLC的特異度高(95.00%)，而敏感度不及文獻[14]報道，原因在于部分患者血清Pro-GRP標本超過檢測上線，導致結果偏倚。NSE、Pro-GRP診斷SCLC敏感度雖均不高，但在SCLC組與良性疾病組間差異有統計學意義，提示其具有一定鑒別價值，患者NSE<6.13 ng/ml、Pro-GRP<95.44 pg/ml時，肺占位為SCLC的可能性較小。SCLC組中，ED亞組NSE、Pro-GRP均高于LD亞組，可能與腫瘤轉移灶越多、可分泌腫瘤標志物的腫瘤細胞越多有關，發現上述2種腫瘤標志物顯著升高時，需警惕遠處轉移，對篩查SCLC及判斷分期有一定指導意義。

本研究以NSE≥6.13 ng/ml、Pro-GRP≥95.44 pg/ml、SUVmax>6.45作為陽性標準聯合診斷SCLC的診斷效能最高(AUC為0.98)，敏感度94.44%，特異度100%。三項聯合診斷檢出2例，PET/CT未見異常濃聚灶(圖1)而Pro-GRP明顯升高，4例胸部CT發現肺結節灶、NSE+Pro-GRP輕度升高、PET/CT見局灶性代謝增高灶(圖2)；上述6例均經病理證實為SCLC，其中4例為LD，表明三項聯合檢查對于早期診斷SCLC具有較高臨床價值。另一方面，本研究采用三項聯合檢查仍漏診2例早期隱匿SCLC，對此類病變目前尚難以完全避免漏診。

本研究不足之處：①為單中心回顧性研究，納入樣本量相對較少；②SCLC發病率低于其他類型肺癌，符合納入標準者較少，使數據存在一定偏倚；③觀察期短，未對患者預后進行隨訪。

綜上所述，18F-FDG PET/CT顯像聯合血清NSE+Pro-GRP檢測有助于早期診斷SCLC并準確分期，為合理選擇治療方案提供更多依據，值得推廣。