呼吸疾病生物樣本庫資源共享平臺開發(fā)與應(yīng)用

羅文婷 陳盼 李慶云 丁永杰 陳若可 鄭勁平

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 呼吸疾病國家重點實驗室 廣州呼吸健康研究院 呼吸疾病生物資源庫510120;2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院呼吸病研究所200000

呼吸系統(tǒng)疾病以COPD、支氣管哮喘等疾病為代表,因其危害性、持久性、反復(fù)性而與心腦血管疾病和惡性腫瘤等被共同列為四大慢病之一。研究顯示,我國COPD 患者人數(shù)約為1億人,患病人數(shù)急劇增加,而且病死率較高,已經(jīng)構(gòu)成我國重大疾病負(fù)擔(dān),防治形勢嚴(yán)峻[1]。臨床患者的生物樣本是疾病研究的基礎(chǔ),通過對患者的樣本進行疾病生物標(biāo)志物的研究,分析疾病的發(fā)病機制,促進基礎(chǔ)研究與臨床相結(jié)合,最終達(dá)到改善疾病診治和預(yù)防的目的[2]。但在我國衛(wèi)生信息建設(shè)體系中,特別是醫(yī)療系統(tǒng)信息化建設(shè)方面,存在著數(shù)據(jù)分散、標(biāo)準(zhǔn)不一、質(zhì)量欠佳等各種問題,造成大數(shù)據(jù)難以整合、資源難以共享的局面[3]。

國外的一些研究機構(gòu)首先探討了打破這種局面的理論和方法,其中包括對共享方式的研究、生物樣本庫建設(shè)現(xiàn)狀的分析、國家在共享層面的政策支持、期望實現(xiàn)的共享前景等,對資源共享起到一定的推進作用。相對于國外研究現(xiàn)狀,國內(nèi)的研究主要停留在對已有的成果解析,缺乏深入分析和自主創(chuàng)新。根據(jù)我國目前相關(guān)法制建設(shè)、臨床研究資源管理現(xiàn)狀,借鑒國外共享法律規(guī)范和理論成果[4-9],建立中國臨床研究資源共享平臺具有理論上、技術(shù)上和實踐上的可行性。

因此,通過建立呼吸疾病生物樣本庫資源共享平臺(以下簡稱 “共享平臺”),對呼吸疾病捐獻者的樣本資源及其臨床信息進行采集、處理、保藏、質(zhì)控和應(yīng)用,平臺面向醫(yī)療人員和科研人員開放,為已注冊的研究者提供瀏覽、檢索與申請合作等基本功能,并不斷優(yōu)化,旨在為推動呼吸疾病診療規(guī)范化進程做出貢獻。

1 共享平臺構(gòu)建的基礎(chǔ)與定位

1.1 呼吸疾病生物樣本實體庫 呼吸疾病生物樣本庫依托國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心于2007年開始建設(shè),已具備超低溫冰箱存儲區(qū)、液氮存儲區(qū)、自動化樣本處理設(shè)備、預(yù)處理室、實驗室及配套設(shè)施,并配備完善的監(jiān)控程序,保障樣本庫的正常運轉(zhuǎn)。本樣本庫以保藏呼吸系統(tǒng)疾病生物樣本資源為主,涵蓋的疾病種類主要有COPD、支氣管哮喘與過敏免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)感染、肺部腫瘤等。保藏的生物樣本有常規(guī)樣本,如血液、尿液、糞便、手術(shù)病理組織等,也收集呼吸疾病特有的一些樣本,如痰液 (包括誘導(dǎo)痰)、肺泡灌洗液、胸腔積液、咽拭子浸液等,并建立了嚴(yán)格的管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作流程。目前廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生物樣本庫實體庫已收集超過100萬份的生物樣本資源,隨著樣本庫的發(fā)展,樣本資源的存儲能力也將不斷擴大。

1.2 呼吸疾病生物樣本信息數(shù)據(jù)庫 生物樣本保藏的全過程包括采集、運輸、接收、制備、儲存、出庫、銷毀等相關(guān)信息和數(shù)據(jù)由培訓(xùn)上崗的工作人員通過規(guī)范化建設(shè)的樣本信息管理系統(tǒng)登記和管理,系統(tǒng)擁有一套統(tǒng)一的編碼規(guī)則,能夠保證樣本條碼的唯一性和可追溯性。管理系統(tǒng)與醫(yī)院信息系統(tǒng)、實驗室信息系統(tǒng)、醫(yī)學(xué)影像系統(tǒng)和電子病歷系統(tǒng)等實現(xiàn)數(shù)據(jù)對接,為生物樣本后續(xù)使用提供更加完善的臨床信息。在此基礎(chǔ)上,開發(fā)建設(shè)信息統(tǒng)一管理和共享網(wǎng)絡(luò)化的資源共享平臺,共享數(shù)據(jù)脫敏后上傳展示,并針對不同訪問權(quán)限的用戶開放相應(yīng)等級的數(shù)據(jù)范疇,研究者亦可通過檢索查詢等方式獲取所需的資源,實現(xiàn)醫(yī)院臨床科室間、跨醫(yī)院、跨地區(qū)的樣本庫資源共享服務(wù)[10]。

1.3 共享平臺的建設(shè)體系 平臺依托于國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心組織架構(gòu)體系建設(shè),根據(jù)呼吸系統(tǒng)疾病生物樣本庫管理標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范流程對捐獻者各種生物樣本 (如血清、血漿、血細(xì)胞、上下呼吸道分泌物、支氣管和肺組織、肺泡灌洗液、胸腔積液、尿液、痰液等)及臨床信息進行管理,實現(xiàn)臨床研究中心、各分中心及協(xié)作單位之間的信息化公開和資源共享。并加強與國際上呼吸系統(tǒng)疾病生物樣本庫的聯(lián)系,建立國際標(biāo)準(zhǔn)化的呼吸系統(tǒng)疾病生物樣本庫資源共享平臺 (圖1)。

2 共享平臺的簡介

構(gòu)建共享平臺,致力于打造全國乃至全球呼吸疾病領(lǐng)域最全面、可共享的整合體系之一,促進樣本資源的合理利用。平臺的注冊域名為https://rdbiobs.gyfyy.com/,截至2020年2月可共享生物樣本資源累計22萬份,其中包括本院樣本庫資源20.6萬份,合作單位樣本資源1.4萬份,平臺展示的數(shù)據(jù)均經(jīng)過數(shù)據(jù)脫敏 (脫敏處理捐獻者隱私信息)。通過互聯(lián)網(wǎng)建立共享平臺,不僅可以讓研究者獲取可利用的資源信息,更可以讓公眾通過平臺了解到樣本庫建設(shè)的意義與價值,為推動樣本庫的持續(xù)發(fā)展起到了反哺作用 (圖2)。

2.1 門戶網(wǎng)站 面向公眾開放的共享平臺門戶網(wǎng)站已投入運營,公眾通過門戶網(wǎng)站可瀏覽共享資源的基本信息,已注冊用戶可申請生物資源合作使用。網(wǎng)站的主要欄目和功能如下:“首頁”展示了行業(yè)信息、單位信息、新聞資訊、團隊信息等,以及子系統(tǒng)功能導(dǎo)航；“資源庫介紹”展現(xiàn)按病種分類資源庫的相關(guān)信息介紹,以及合作單位和研究項目組的簡介；“資源共享合作”展示了可共享的各類疾病捐獻者的樣本資源信息,可以通過關(guān)鍵字對數(shù)據(jù)庫進行結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化的檢索,方便查詢符合條件的資源,提出申請利用；“統(tǒng)計數(shù)據(jù)”能根據(jù)不同維度實時更新共享平臺上展示的資源條目,更為直觀；“關(guān)于我們”提供聯(lián)系方式、儀器設(shè)備、單位信息、團隊信息等資訊。已登錄用戶還可進入 “個人中心”管理個人賬戶,進行樣本申請,并查看審批情況,以及樣本使用后相關(guān)數(shù)據(jù)的上傳,以維系共享平臺的可持續(xù)運轉(zhuǎn)。

圖1 呼吸疾病生物樣本庫資源共享平臺構(gòu)建模式

2.2 移動終端 移動終端是共享平臺在移動設(shè)備終端的應(yīng)用系統(tǒng),開發(fā)基于微信的功能,實現(xiàn)信息瀏覽、數(shù)據(jù)采集、交流互動、在線申請預(yù)約、查詢查看等功能。用戶通過手機微信端登錄共享平臺,查看生物樣本信息和可共享資源的基本信息；實現(xiàn)移動網(wǎng)上申請樣本,簡要查看樣本申請使用的審核進度。為方便研究者的使用,移動終端的展示數(shù)據(jù)也實現(xiàn)了與門戶網(wǎng)站的同步和實時更新。

圖2 呼吸疾病生物樣本庫資源共享平臺功能結(jié)構(gòu)

3 標(biāo)準(zhǔn)化共享平臺的建設(shè)要點

共享平臺建設(shè)最重要的是遵循標(biāo)準(zhǔn)化原則。首先需要明確數(shù)據(jù)架構(gòu)建設(shè)形式,制定統(tǒng)一的數(shù)據(jù)共享標(biāo)準(zhǔn)；其次應(yīng)注重基于開放網(wǎng)絡(luò)的平臺的安全問題,以及人類受試者隱私保護和倫理審查等內(nèi)容。

3.1 共享平臺數(shù)據(jù)架構(gòu)建設(shè) 在技術(shù)上采用業(yè)界先進、成熟的軟件開發(fā)技術(shù),瀏覽器/服務(wù)器體系結(jié)構(gòu)實現(xiàn)客戶端可在任何地方進行操作,而不用安裝專門的軟件,使用戶可簡單方便地使用共享平臺；服務(wù)端版本升級或擴容不會對客戶端造成影響,因此可以實現(xiàn)便捷的服務(wù)器動態(tài)節(jié)點調(diào)整以實現(xiàn)分布式部署。最大限度地滿足信息資源整合以及開放平臺相關(guān)需求,把對數(shù)據(jù)的整合、交換共享、開放服務(wù)的支持作為第一要素進行考慮。

3.2 共享平臺安全管控 部署于網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng),信息的安全保護顯得尤為重要,建設(shè)者應(yīng)當(dāng)從多方面、多角度考慮安全措施。

3.2.1 應(yīng)用程序編程接口管理平臺集成要求 本平臺可能向合作伙伴、開發(fā)人員、移動應(yīng)用程序或云服務(wù)開放數(shù)據(jù),涉及的外部接口較多,對外部接口的管理也非常重要,建設(shè)時要求必須集成第三方成熟的應(yīng)用程序編程接口管理及安全平臺,對訪問的應(yīng)用程序編程接口進行認(rèn)證安全管理、訪問量控制、訪問代理管理等。

3.2.2 數(shù)據(jù)采集與脫敏 共享平臺通過對不同數(shù)據(jù)展示權(quán)限的設(shè)置,規(guī)定了數(shù)據(jù)信息的分級,并設(shè)置訪問權(quán)限,不同等級賬號有不同的查看及操作權(quán)限,有利于數(shù)據(jù)安全的管理。所有在平臺上展示的數(shù)據(jù)均已隱去捐獻者信息,不可溯源,符合保密原則。規(guī)定捐獻者個人信息如姓名、肖像等為第一級別數(shù)據(jù)信息,不采集也不可在平臺展示；規(guī)定捐獻者診療數(shù)據(jù)如檢查檢驗信息、各項評估量表等為第二級別數(shù)據(jù)信息,在平臺僅展示 “有”或 “無”,這類信息通過注冊申請,簽訂合作協(xié)議后方可共享資源；規(guī)定研究信息如捐獻者編碼、性別、樣本基本信息等為第三級別數(shù)據(jù)信息,在平臺作為資源基本信息展示,此為資源提供者需要提供的數(shù)據(jù)范圍。

3.2.3 系統(tǒng)基建的保護措施 加強系統(tǒng)基建部分的保護措施,首先應(yīng)防止病毒攻擊、斷電、過載、人為破壞等對系統(tǒng)安全造成的損失。同時具備識別進入系統(tǒng)的人員信息的功能,只允許認(rèn)證通過的用戶登入。注冊賬戶需由平臺管理辦公室專人審批通過之后,根據(jù)賬號分配不同的數(shù)據(jù)獲取權(quán)限,如研究者希望獲得更加全面的資源數(shù)據(jù),應(yīng)當(dāng)向平臺管理辦公室提出申請,提供研究相關(guān)的證明材料,經(jīng)由平臺學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會審批通過后,方可獲取已脫敏的資源數(shù)據(jù)。基于用戶角色與權(quán)限的綁定驗證,防止使用邏輯漏洞的低權(quán)限用戶越權(quán)訪問高權(quán)限用戶能查看的信息。用戶敏感信息也采用國密SM4算法,在數(shù)據(jù)庫以密文形式存儲,將信息外泄的風(fēng)險盡可能地降低。此外,還需制定信息安全事故預(yù)案,后臺數(shù)據(jù)存儲的服務(wù)器異地備份,緊急情況下能夠迅速恢復(fù)備份數(shù)據(jù),保證平臺的持續(xù)運行。

3.2.4 信息安全管理體系認(rèn)證 嚴(yán)格執(zhí)行信息安全管理體系 (ISO27001),并按照國家信息安全保護等級三級認(rèn)證的要求開展資源共享平臺的開發(fā)及維護工作,從開發(fā)流程、人員管理、環(huán)境設(shè)施、系統(tǒng)軟硬件等多方面、全方位地保障數(shù)據(jù)的安全,把共享平臺建設(shè)扎實,增強合作信心。

3.3 倫理審查與知情同意

3.3.1 倫理審查 機構(gòu)倫理審查是保護捐獻者權(quán)益的重要手段,成立生物樣本庫倫理委員會,規(guī)定委員會的職責(zé)和權(quán)限,針對涉及臨床研究的資源申請,嚴(yán)格審查其研究方案的目的與方法、知情同意書的細(xì)則等,確保臨床研究符合倫理要求[11]。建立健全倫理審查程序,避免違規(guī)利用生物樣本資源,保障捐獻者的合法權(quán)益,符合樣本庫運營的規(guī)范性。

3.3.2 知情同意 尊重和保護樣本捐獻者的隱私,充分并如實告知捐獻者研究的目的、涉及的隱私信息及存儲和保密措施。在捐獻者充分知情后由其自主決定捐贈與否,不得采取任何措施干預(yù)捐獻者的自主決定權(quán)。在簽署知情同意書后,如捐獻者中途提出退出研究,樣本庫也應(yīng)該尊重捐獻者的意愿,將相關(guān)信息和樣本進行銷毀。對喪失或者缺乏維護自身權(quán)益能力的捐獻者 (弱勢人群),應(yīng)當(dāng)予以特別保護[12]。

4 資源共享機制

目前國內(nèi)大多數(shù)樣本庫依托公立醫(yī)院或者科研機構(gòu)創(chuàng)建,主要服務(wù)于基礎(chǔ)科學(xué)研究或臨床醫(yī)學(xué)研究,而且大部分樣本自采自供,導(dǎo)致當(dāng)前樣本庫相互封閉、重復(fù)分散的格局,缺乏有效的共享應(yīng)用機制[13]。

生物樣本庫共享機制的差異受不同管理組織架構(gòu)的影響,但是無論以什么形式建設(shè),為保證資源的共享,打造便于獲取共享資源的公開信息平臺、建立一套標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的底層數(shù)據(jù)庫、制定規(guī)范化的共享內(nèi)容與流程、形成各方認(rèn)可的共享利益分配方式等都是實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)共享的基礎(chǔ)和必要條件[14]。國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 (廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)現(xiàn)已召集全國近30家合作單位參與共享平臺的建設(shè)計劃,在生物樣本公開、共享和樣本庫可持續(xù)發(fā)展等方面積極探索與實踐,征集多方意見和建議,不斷完善共享平臺管理辦法,明確共享平臺的組織架構(gòu)、準(zhǔn)入規(guī)則、權(quán)益細(xì)則、保密與共享原則、知情同意等內(nèi)容。為提高樣本利用率,體現(xiàn)樣本價值打造一個全面的管理體系。

國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心將建設(shè)呼吸疾病生物樣本庫及其共享平臺作為工作重點之一,旨在建立全面的、開放的共享機制支撐公共科研需求,提高呼吸專科領(lǐng)域的成果轉(zhuǎn)化與產(chǎn)出。在國家相關(guān)政策法規(guī)的引導(dǎo)下,積極建設(shè)資源共享平臺,探索資源共享最佳方式,推進呼吸專科領(lǐng)域資源共享與整合[15]。

4.1 申請資源合作共享 資源申請者應(yīng)該是符合規(guī)定資質(zhì)的學(xué)術(shù)機構(gòu)、科研院校、組織或個人,或者是具有醫(yī)學(xué)研究經(jīng)驗的商業(yè)組織。申請共享資源時應(yīng)展示研究團隊的科研能力、相關(guān)領(lǐng)域的研究成果等以評估樣本資源的充分利用性,明確申請樣本的研究方向、目的及意義,具體的研究方案、基金項目書以及經(jīng)費支撐等相關(guān)內(nèi)容。根據(jù)平臺管理辦法與共享流程 (圖3),實現(xiàn)持有者與申請者的雙贏。

圖3 申請資源合作流程

4.2 樣本庫資源交流契機 具備相應(yīng)的生物樣本采集、提取、分裝、轉(zhuǎn)運、儲存、銷毀的硬件條件以及具有相關(guān)資質(zhì)的生物樣本庫、資源保藏單位、科研院所等,按照共享平臺規(guī)定的資源信息采集范疇提供相應(yīng)的樣本數(shù)據(jù)信息,并保證資源信息來源的合法、合規(guī)、安全,則可在平臺上展示樣本資源以尋得更多的合作共享,也將成為平臺會員單位,擁有更加開放、廣泛的權(quán)限 (圖4)。

5 結(jié)語

隨著生命科學(xué)的發(fā)展與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念的不斷深入,生物資源樣本庫成為越來越多研究中必不可少的一個環(huán)節(jié),隨著樣本庫的不斷發(fā)展與擴大,信息、數(shù)據(jù)管理也變得尤為重要。現(xiàn)在我們處于生物樣本資源共享的大時代,但要真正實現(xiàn)規(guī)范統(tǒng)一、制度健全、信息無阻的共享目標(biāo),任重道遠(yuǎn)。

圖4 樣本提供者使用平臺流程

資源共享平臺作為一種實現(xiàn)共享的有效方式,能更有針對性地提供生物樣本,擴寬研究領(lǐng)域,彌補當(dāng)下各樣本庫的閉門建設(shè)、資源利用率不高的弊端。本平臺由多家單位共同建設(shè),由國家重點專項等經(jīng)費支持運營,擁有規(guī)范的平臺網(wǎng)絡(luò)建設(shè)和明確的分工,以及嚴(yán)格的倫理審查機制,確保平臺建設(shè)的合法合規(guī)。

雖然現(xiàn)有共享的經(jīng)驗不足,推廣的力度有限,平臺的應(yīng)用也有待進一步提升,與實現(xiàn)真正意義上的資源共享存在一定的距離,但呼吸疾病生物樣本庫愿為構(gòu)建共享平臺進行探索,推進國內(nèi)眾多呼吸研究機構(gòu)開展國際學(xué)術(shù)交流合作和信息共享,期望能以呼吸專科領(lǐng)域作為一個突破口,服務(wù)科研與醫(yī)療研究,促進成果產(chǎn)生與轉(zhuǎn)化,回饋社會與公眾。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突