睫狀體腫瘤18例臨床病理分析

楊亞麗，周 虹,2，趙霓姍，楊嚴(yán)麗，申 洪

睫狀體(ciliary body, CB)是虹膜與脈絡(luò)膜之間的肥厚部分，呈三角形，前部與虹膜相連，后部移形于脈絡(luò)膜，功能是分泌、濾過、彌散形成房水，并通過睫狀肌舒縮、改變晶狀體曲度，調(diào)節(jié)眼屈光能力。目前CB原發(fā)性腫瘤臨床少見，文獻(xiàn)報(bào)道較少。本文回顧性分析18例CB原發(fā)性腫瘤的臨床和病理資料，探討CB腫瘤的臨床特點(diǎn)、組織學(xué)特征、診斷及鑒別診斷，為臨床和病理醫(yī)師提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集2005年1月～2019年7月云南大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第二人民醫(yī)院病理科存檔的18例CB原發(fā)性腫瘤標(biāo)本，患者均有完整的臨床資料、影像學(xué)資料、病理組織切片。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，行HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，以DAB顯色、蘇木精進(jìn)行核復(fù)染，一抗包括CK、EMA、CK8/18、CD10、Villin、TTF-1、CK7、CK20、PSAP、CD30、P504s、HMB-45、Menlan-A、CD57、S-100、NES、SMA、desmin、Caldesmon、vimentin、Ki-67，均購(gòu)自福州邁新公司，EnVision試劑盒購(gòu)自Dako公司。免疫組化染色結(jié)果由兩名10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師采用雙盲法獨(dú)立閱片。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)18例患者中眼球摘除15例，局部腫瘤切除3例；男性7例，女性11例，其中3例CB平滑肌瘤均為女性；發(fā)病年齡5～66歲，發(fā)病高峰年齡40～50歲，平均43歲。患者均為單眼發(fā)病，其中左、右眼發(fā)病者各9例；腫瘤性質(zhì)：良性者8例，惡性者10例。患者視力下降是最常見的癥狀，同時(shí)可伴眼睛疼痛、黑影、視力模糊甚至視力喪失。影像學(xué)檢查見球內(nèi)占位性病變，常并發(fā)視網(wǎng)膜脫落(表1)。2例CB無(wú)色素上皮腺癌患者經(jīng)全身體檢和影像學(xué)檢查，均未見除眼球以外其他部位和臟器的占位，血清中未見腫瘤相關(guān)抗原升高。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 CB區(qū)或玻璃體腔內(nèi)見灰白、灰黃色腫物；色素腫瘤表現(xiàn)為棕黑、黑色腫物，呈扁平形或不規(guī)則形；平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤則表現(xiàn)為邊界清楚的球狀或橢圓形腫塊，腫瘤可繼發(fā)出血和壞死。

2.2.2鏡檢 (1)CB黑色素細(xì)胞腫瘤：含色素的腫瘤細(xì)胞體積較大，細(xì)胞圓形、多邊形或梭形，以圓形和多邊形細(xì)胞為主，梭形細(xì)胞比例少，良性病例腫瘤細(xì)胞因富含密集濃密的色素顆粒，細(xì)胞核及核仁均無(wú)法辨認(rèn)，細(xì)胞聚集成片、巢狀，邊界清楚，脫色素后免疫組化染色Ki-67增殖指數(shù)較低；惡性者可見細(xì)胞異形性和病理性核分裂，核內(nèi)見一大核仁，可見腫瘤細(xì)胞在間質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(圖1、2)，脫色素后免疫組化染色Ki-67增殖指數(shù)較高。(2)CB無(wú)色素上皮腺瘤：腫瘤細(xì)胞呈立方形或柱狀，核圓形、染色質(zhì)細(xì)，胞質(zhì)豐富紅染、無(wú)色素，腫瘤細(xì)胞呈腺狀、管狀、條索狀排列，間質(zhì)水腫狀或黏液樣，伴較多漿細(xì)胞和少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，部分區(qū)域黏液樣物聚集形成黏液池，瘤體外表面見一層色素上皮包繞(圖3、4)。(3)CB無(wú)色素上皮腺癌：腫瘤細(xì)胞染色質(zhì)粗糙、異型明顯，見較多核分裂，可見病理性核分裂象，呈乳頭狀、管狀、腺狀、篩狀排列，見較多的腔內(nèi)乳頭，腫瘤細(xì)胞內(nèi)和篩孔間可見空泡，間質(zhì)纖維組織增生、纖維反應(yīng)明顯，部分區(qū)域見CB表面上皮不典型增生，形成乳頭狀結(jié)構(gòu)并逐漸移形為異型性明顯的惡性區(qū)域，并向上皮下間質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(圖5)，部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞內(nèi)含透明顆粒狀物，呈泡沫細(xì)胞樣。(4)CB平滑肌瘤：鏡下見眼球內(nèi)邊界清楚的球形占位，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、紅染，部分細(xì)胞胞質(zhì)紅染、細(xì)絲狀，細(xì)胞核梭形或圓形、部分梭形核兩端鈍圓，核染色質(zhì)勻細(xì)。腫瘤細(xì)胞呈小束狀、編織狀排列，可見漩渦狀結(jié)構(gòu)，有1例見鈣鹽沉積、局部骨化(圖6)。(5)CB神經(jīng)鞘瘤：腫瘤細(xì)胞呈梭形，核一端較尖、一端圓，胞質(zhì)豐富粉染，部分細(xì)胞核稍大，可見少量多核細(xì)胞和輕微怪異細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞呈柵欄狀、編織狀、漩渦狀排列，見細(xì)胞豐富區(qū)和稀少區(qū)，瘤體邊界清楚，表面被覆一層色素上皮細(xì)胞。

圖1 睫狀體黑色素瘤：腫瘤位于無(wú)色素上皮層下，浸潤(rùn)睫狀肌和間質(zhì) 圖2 睫狀體黑色素瘤：腫瘤細(xì)胞富含色素，細(xì)胞多邊形或梭形，少數(shù)細(xì)胞核內(nèi)可見一大而明顯的核仁 圖3 睫狀體無(wú)色素上皮腺瘤：腫瘤在睫狀體表面生長(zhǎng)，未向間質(zhì)浸潤(rùn) 圖4 睫狀體無(wú)色素上皮腺瘤：腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、嗜酸、無(wú)色素，細(xì)胞無(wú)異型，呈腺狀、管狀、條索狀排列，間質(zhì)內(nèi)見黏液 圖5 睫狀體上皮腺癌：可見睫狀體表面的無(wú)色素上皮不典型增生，細(xì)胞核增大、深染，與其旁有顯著異型性的惡性腺癌區(qū)域相移形 圖6 睫狀體平滑肌瘤：腫瘤細(xì)胞胞界不清，核梭形或圓形，胞質(zhì)豐富、嗜酸，呈梭長(zhǎng)的纖維樣，兼有平滑肌和神經(jīng)源性腫瘤的特點(diǎn)，呈編織狀排列

2.3 免疫表型(1)CB黑色素腫瘤：S-100、HMB-45、Melen-A均陽(yáng)性，黑色素瘤Ki-67增殖指數(shù)較高，黑色素細(xì)胞瘤Ki-67增殖指數(shù)較低。(2)CB無(wú)色素上皮腺瘤和腺癌：EMA、CK8/18、S-100、CD10、Villin均陽(yáng)性，PAS染色陽(yáng)性，HMB-45、Melen-A、TTF-1、CK7、CK20、PSAP、CD30、P504s均陰性。(3)CB平滑肌瘤：SMA、desmin、Caldesmon、vimentin均陽(yáng)性，其中1例CD57、S-100同時(shí)為陽(yáng)性，NSE陰性；另2例CD57、S-100、NSE均陰性。(4)CB神經(jīng)鞘瘤：S-100、NSE、CD57、vimentin均陽(yáng)性，SMA、desmin、Caldesmon均陰性。

3 討論

CB由前面的睫狀冠和后面的睫狀環(huán)組成，從外向內(nèi)包括CB上腔、睫狀肌層、基質(zhì)層、玻璃膜層、上皮層和內(nèi)界膜層。葡萄膜腫瘤以位于脈絡(luò)膜者最常見，CB原發(fā)者少見，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道也非常有限，本組CB原發(fā)性腫瘤中最常見的是黑色素瘤，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[1-2]，其次是黑色素細(xì)胞瘤和平滑肌瘤，再次是無(wú)色素上皮腺癌、無(wú)色素上皮腺瘤和神經(jīng)鞘瘤。本組未見髓上皮瘤患者，有文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率位居兒童CB腫瘤的第2位[3]，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道CB腫瘤偶見髓上皮瘤[1,4-6]，個(gè)案報(bào)道累計(jì)僅10余例[7]，PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)也僅有少量報(bào)道，本組與Salvi等[8]的觀點(diǎn)相似，髓上皮瘤是罕見的CB腫瘤、發(fā)病率低。

3.1 CB黑色素細(xì)胞腫瘤其是CB最常見的原發(fā)性腫瘤，以女性多見，發(fā)病率占葡萄膜黑色素瘤的10%～15%[9]，僅次于脈絡(luò)膜。腫瘤為深黑色腫塊，常侵犯前房角，多在CB表面斑塊樣生長(zhǎng)，在葡萄膜黑色素瘤中預(yù)后最差、易轉(zhuǎn)移，10年病死率高。CB黑色素細(xì)胞瘤臨床少見，腫瘤常浸潤(rùn)至虹膜和脈絡(luò)膜。早期由于部位隱蔽、瘤體較小、無(wú)癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤增大可出現(xiàn)視力下降、視野缺損、晶狀體移位、眼睛疼痛等癥狀。鏡下見腫瘤細(xì)胞體積大，細(xì)胞多角形或梭形，胞質(zhì)含豐富濃密色素顆粒，這是球內(nèi)黑色素腫瘤的獨(dú)特組織學(xué)特征。組織學(xué)分為梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型、混合型和少見的其他型。瘤體較小時(shí)行單純腫瘤切除，也可行放療，該病變與GNAQ、GNA11突變、INK4A、CDKN2a、p53和RB等基因失活有關(guān)[10]。腫瘤直徑是最重要的預(yù)后因素，按直徑范圍分為小(<11 mm)、中(11～15 mm)、大(>15 mm)三組，三組患者5年生存率分別為86%、66%、56%[11]。

CB黑色素細(xì)胞瘤是源于CB色素細(xì)胞的良性色素痣，與身體其他部位痣細(xì)胞相比，痣細(xì)胞體積較大，故稱大細(xì)胞痣，臨床較少見。與惡性黑色素瘤鑒別要點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞大小、形狀一致，內(nèi)含濃密色素，核質(zhì)比小、未見核仁，細(xì)胞無(wú)異型，無(wú)病理性核分裂象，腫瘤呈痣樣生長(zhǎng)模式，無(wú)間質(zhì)浸潤(rùn)。

3.2 CB上皮腫瘤其由外層的色素上皮細(xì)胞層和內(nèi)層的無(wú)色素上皮細(xì)胞層組成，無(wú)色素上皮細(xì)胞是視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層的延續(xù)，原發(fā)性腫瘤少見，包括Fuchs腺瘤、CB腺瘤、CB腺癌。(1)Fuchs腺瘤/Coronal腺瘤：其是與年齡相關(guān)的CB無(wú)色素上皮細(xì)胞增殖性的良性瘤樣病變，常見于老人，一般無(wú)癥狀、常在尸檢或因其他病變摘除眼球時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)[3,9,12]。CB無(wú)色素上皮細(xì)胞局限性增生，呈管狀、腺狀排列，直徑小于3 mm。(2)CB色素上皮腺瘤：多見于成人，為孤立性病變，境界清楚，生長(zhǎng)緩慢，臨床常考慮為黑色素瘤。腫瘤細(xì)胞上皮樣呈不規(guī)則形、多邊形或矮柱狀，胞質(zhì)內(nèi)含多少不等色素顆粒，呈腺管狀、條索狀或小片狀排列[3]。(3)CB無(wú)色素上皮腺瘤：由CB無(wú)色素上皮細(xì)胞增生，被間隔分割成條索狀、巢狀，細(xì)胞無(wú)異型、胞質(zhì)淡染，細(xì)胞間見較多粉染、無(wú)結(jié)構(gòu)的基膜樣物或黏液樣物，PAS染色陽(yáng)性，局部切除便可治愈[3]。(4)CB上皮腺癌：好發(fā)于中老年人，平均年齡45歲，通常與眼癆、眼部長(zhǎng)期慢性炎癥有關(guān)[13-14]。組織學(xué)表現(xiàn)為在腺瘤基礎(chǔ)上出現(xiàn)惡性指征，包括浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、細(xì)胞異型性、較多核分裂和病理性核分裂，腫瘤細(xì)胞周圍的基膜PAS染色陽(yáng)性。組織學(xué)類型分為實(shí)體型、乳頭型和多形性型。CB腺癌當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)無(wú)色素時(shí)為無(wú)色素上皮腺癌，含色素時(shí)為色素上皮腺癌。提示CB上皮原發(fā)性腺癌的特征包括腫瘤性腺上皮和CB上皮有移形、細(xì)胞內(nèi)含大小不等的空泡(PAS染色陽(yáng)性)、間質(zhì)內(nèi)見PAS陽(yáng)性的黏液樣物，確診依賴病理檢查，診斷時(shí)需結(jié)合臨床病史和免疫組化染色排除轉(zhuǎn)移性腺癌。

3.3 CB平滑肌瘤其是由CB平滑肌增生形成的腫瘤，常見于生育年齡女性。腫瘤常位于CB腔內(nèi)，呈圓頂狀隆起，腫瘤呈黃色或棕色，瘤細(xì)胞向?qū)嵸|(zhì)層和葡萄膜上腔生長(zhǎng)，鞏膜透照試驗(yàn)呈特征陽(yáng)性，表現(xiàn)為腫瘤壓迫引起的一系列癥狀，臨床上與黑色素瘤難以鑒別。CB平滑肌瘤是神經(jīng)嵴細(xì)胞來(lái)源，因此腫瘤細(xì)胞兼有平滑肌和神經(jīng)細(xì)胞的特點(diǎn)[15]，細(xì)胞邊界不清，核呈梭形、圓形或兩端鈍圓的桿狀，胞質(zhì)豐富、嗜酸，呈梭長(zhǎng)的纖維樣，呈小束狀編織排列，可見漩渦狀結(jié)構(gòu)，可見與CB平滑肌的移行過渡；需與神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤鑒別。免疫組化標(biāo)記腫瘤細(xì)胞SMA、desmin、vimentin均陽(yáng)性，S-100、NSE通常陰性，當(dāng)平滑肌和神經(jīng)源性標(biāo)記均陽(yáng)性時(shí)為CB中外胚層平滑肌瘤[15-16]，其屬于CB平滑肌瘤的亞型，本組中有1例中外胚層平滑肌瘤。當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)迅速時(shí)要考慮平滑肌肉瘤的可能性，此時(shí)細(xì)胞有異型，核分裂象增多。

3.4 CB神經(jīng)鞘瘤其源于CB神經(jīng)周圍的施萬(wàn)細(xì)胞，多為孤立性、局限性的圓形或橢圓形腫塊。眼部及影像學(xué)檢查可見CB占位，臨床上與黑色素瘤鑒別困難，確診依賴病理檢查，常見癥狀也是腫瘤壓迫引起的一系列癥狀。鏡下見腫瘤細(xì)胞細(xì)長(zhǎng)梭形，核染色深，核一端尖、一端鈍，當(dāng)腫瘤退變時(shí)核可有一定異型性，腫瘤呈柵欄狀排列，有Antoni A區(qū)和Antoni B區(qū)，光鏡下其與平滑肌瘤有重疊，采用免疫組化檢測(cè)可與平滑肌瘤、神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤鑒別。