肝先天性血管瘤3例臨床病理分析

何毅輝，黃海建，陳志忠，江淑萍，陳小巖

肝血管瘤是血管源性良性腫瘤，占胎兒和新生兒肝腫瘤的60%，兒童肝腫瘤的15%[1]。傳統上發生于兒童的肝血管瘤被稱為嬰兒型血管內皮細胞瘤(infantile hepatic hemangioendothelioma, IHHE)。近年隨著人們對血管病變認識不斷深入，WHO(2010)消化系統腫瘤分類根據兒童肝血管瘤對GLUT1的免疫反應，將其分為肝嬰兒型血管瘤(hepatic infantile haemangioma, HIH)和伴毛細血管增生的肝血管畸形[2]。后者被國際脈管病變研究學會(the International Society for the Study of Vascular Anomalies, ISSVA)[3]認定為肝先天性血管瘤(hepatic congenital hemangioma, HCH)。其臨床罕見，目前國內尚無相關病例報道。本文現報道3例HCH并結合文獻對其臨床特點、病理特征、診斷和鑒別診斷等進行分析，旨在提高臨床和病理醫師對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2015年1月～2019年12月福建省立醫院存檔的3例HCH臨床和病理資料。3例HCH患兒中男嬰1例，女嬰2例，年齡27～226天，平均142天；均于妊娠晚期產前超聲檢查發現肝占位；產后均表現為腹部包塊、肝腫大，無黃疸、貧血、血小板減少、呼吸困難、心力衰竭和皮膚血管瘤。實驗室檢查均未見明顯異常。超聲示肝臟低回聲團塊，例2、3伴鈣化。例1、2影像學示肝母細胞瘤，例3 CT檢查示肝母細胞瘤，MRI示為IHHE。例2、3手術完整切除病變。例1行肝活檢，病理證實為HCH，術后2個月給予普萘洛爾治療，初始劑量為每天0.5 mg/kg，逐漸增加劑量至每天1 mg/kg維持(表1)。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用EliVision法，抗體包括CD31、CD34、FⅧRAg、Fli-1、ERG、GLUT1、D2-40、Ki-67、CKpan，均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 臨床特點例1為活檢標本，最大徑1.2 cm，切面灰褐色，質中。例2、3為手術切除標本，均為單發病變，腫瘤最大徑分別為13.1 cm和5.4 cm，無包膜，與肝組織分界尚清，切面呈灰白、灰褐色，海綿狀外觀，擠壓見暗褐色液體流出。例2伴囊性變，最大徑約4 cm。

2.2 病理檢查腫瘤由大量增生的血管內皮細胞構成，管腔大小不一，以薄壁小血管為主(圖1)。例1腫瘤細胞密集，呈實性排列伴裂隙狀血管形成(圖2)。例2、3局部腫瘤性血管呈海綿狀(圖3)。例2部分區域腫瘤形成乳頭狀結構突向血管腔(圖4)。腫瘤細胞無非典型性，細胞較肥胖，胞質弱嗜酸，核呈類圓形或胖梭形，核染色質細膩，偶可見小圓形核仁，核分裂象罕見。腫瘤中可見殘存的膽管和髓外造血。例1腫瘤細胞密度明顯高于例2、3，例2、3間質纖維組織不同程度增生伴黏液變性，并可見出血、機化和鈣化。

2.3 免疫表型瘤細胞CD31(圖5)、CD34、FⅧRAg、Fli-1、ERG均呈陽性，GLUT1(圖6)、D2-40均呈陰性，Ki-67增殖指數1%～5%。膽管上皮CKpan呈陽性。

2.4 隨訪3例患兒隨訪23～33個月，平均29個月。例2、3均無瘤生存，無腫瘤復發。例1患兒經藥物治療13個月后腫瘤體積縮小近90%。

3 討論

長期以來，發生于兒童(尤其是嬰幼兒)的肝血管瘤被稱為IHHE。2007年Christison-Lagay等[4]為進行風險分層和管理，將嬰幼兒肝血管瘤分為局灶性、多灶性和彌漫性，并建立國際肝血管瘤登記處。2012年Kulungowski等[5]總結國際肝血管瘤登記的經驗，證實局灶性肝血管瘤在自然病史、臨床特征、影像學和病理學特征等方面均不同于多灶性和彌漫性肝血管瘤。多灶性和彌漫性肝血管瘤被認為是皮膚嬰兒型血管瘤的肝臟形式，被命名為HIH。局灶性肝血管瘤被發現是一組異質性病變，多表現為加速的退化，少數表現為病變持續存在，無進展或退化，作者認為前者為皮膚快速消退性先天性血管瘤(rapidaly involuting congenital hemangiomas, RICH)的肝臟形式，并推測后者可能是皮膚非消退性先天性血管瘤(non-involuting congenital hemangiomas, NICH)的肝臟形式。隨后ISSVA將局灶性肝血管瘤定義為HCH，并根據其自然病史分為RICH和NICH[3]。2018年美國兒童血液腫瘤學會(ASPHO)發布了《肝血管瘤(嬰兒性和先天性)評估和監測指導文件》[6]。

表1 3例肝先天性血管瘤的臨床資料

圖1 腫瘤性血管腔大小不一，以薄壁小血管為主 圖2 腫瘤細胞密集，呈實性排列伴裂隙狀血管形成 圖3 腫瘤性血管呈海綿狀，并可見殘存的膽管上皮 圖4 腫瘤形成乳頭狀結構突向血管腔，腔內可見髓外造血 圖5 瘤細胞CD31呈陽性，EliVision法 圖6 瘤細胞GLUT1呈陰性，EliVision法

HCH在子宮內增殖，多數于妊娠晚期行超聲檢查時被發現，部分見于妊娠中期，目前文獻報道最早于孕16周被發現[7]。RICH通常在出生前或出生時達到峰值，隨后進入消退期，常在13個月時體積縮小80%[6]，而NICH則不消退并與嬰兒發育等比例增長[8]。本組例1在出生后第17個月腫瘤體積縮小近90%，符合RICH。例2、3因臨床懷疑肝母細胞瘤而行腫物切除，故無法通過觀察腫瘤消退進一步分型。

HCH占嬰兒肝血管瘤的40%～50%，具有平衡的性別分布。在臨床上常表現為腹部包塊、肝腫大或者無癥狀，15.3%的患兒伴皮膚血管瘤[5]。可出現血清AFP輕度增高，研究認為是由于腫瘤附近或內陷于腫瘤的肝細胞分泌AFP導致的[9]。嬰兒血清AFP存在生理性增高，如例1血清AFP達1 575 ng/mL，比成人明顯增高，但與該年齡段血清AFP水平相比，其仍在正常范圍內。

HCH超聲常表現為單發的低回聲團塊，因為出血、纖維化、鈣化和囊性變導致腫瘤內部回聲不均。超聲的異質性表現與鈣化聲像被認為是HCH的特征。當超聲無法明確診斷時建議進一步行MRI檢查。HCH在T1WI上與周邊正常肝組織相比，呈低信號，在T2WI上呈高信號，動態增強掃描動脈期病灶邊緣呈結節狀明顯強化，隨后逐漸向中心填充對比，中央總是存在斑片狀的低信號。

腫瘤直徑0.5～14 cm不等，剖面呈灰白、灰褐色。形態學表現為腫瘤性血管內皮增殖。增殖期腫瘤細胞密度高，以實性為主，消退期腫瘤細胞密度降低伴間質纖維組織增生和黏液變性，并且隨著病程的延長病灶中可見鈣化、囊性變、出血、血栓形成等繼發性改變，在本組中觀察到腫瘤細胞密度和增殖指數隨患兒年齡增大而降低。腫瘤性血管腔大小不一，以小血管為主，管腔不規則，管壁薄。血管內皮細胞肥胖，無非典型性。腫瘤中可見殘存的膽管，并可見髓外造血。免疫組化標記腫瘤細胞表達血管源性標志物，不表達GLUT1。

HCH需與發生于嬰兒尤其是新生兒的肝臟腫瘤鑒別：(1)HIH：好發于女性，病變為多灶性或彌漫性，常伴皮膚多發血管瘤，還可伴發消耗性甲狀腺功能減退。腫瘤自然病史分為增殖和消退兩個階段，通常在出生后數周至6個月才進入增殖階段，并且腫瘤消退比RICH緩慢，可長達數年。組織學形態與HCH有重疊，免疫組化標記腫瘤細胞表達GLUT1。(2)肝間葉性錯構瘤：是胎兒和新生兒常見腫瘤，男性略占優勢，多位于肝右葉，病變以囊性為主。腫瘤由扭曲的膽管和疏松、黏液變的間質成分構成，遺傳學上存在t(11；19)(q13；q13.4)易位。(3)肝母細胞瘤：是胎兒和新生兒最常見的肝臟原發性惡性腫瘤，以男性好發，血清AFP比同齡期嬰兒正常值顯著增高。診斷主要依賴于腫瘤性上皮成分，即類似于胚胎或胎兒肝細胞的上皮細胞。(4)肝轉移性神經母細胞瘤：神經母細胞瘤4S期患者主要轉移至肝臟，在出生后的2個月內發生時，易被誤診為HCH。患兒尿兒茶酚胺代謝產物香草扁桃酸增高，經仔細查找原發部位，并結合組織形態學特征，可資鑒別。(5)嬰兒絨毛膜癌：臨床罕見，腫瘤起源于胎盤，經血道轉移至嬰兒。肝臟為最常受累器官，易被誤診為肝血管瘤[10]。但患兒血清和尿液β-HCG顯著增高。鏡下見病變出血、壞死顯著，腫瘤細胞異型明顯，核分裂象易見，可見合體滋養細胞分化的多核腫瘤細胞。

目前，HCH的發病機制仍未闡明，腫瘤遺傳學研究較少，Miliaras等[11]在1例患有絨毛膜血管瘤和HCH的死嬰中發現染色體2q13和7p21.1缺失。Picard等[12]的研究表明，在RICH和NICH中胰島素樣生長因子-2(insulin-like growth factor-2, IGF-2)低表達，而血管內皮生長因子受體-1(vascular epidemal growth factor receptor-1, VEGF-R1)高表達。這些研究僅限于個案報道，有待于積累更多的資料進行深入探討。

目前，尚無證據證明藥物治療可促進HCH消退[3]。RICH在患兒出生后不久就自行消退；NICH不會自發消退，并可與患兒生長呈等比例增長，因此病變大者或有動靜脈分流癥狀者需行外科手術切除。HCH總體預后良好，建議超聲監測HCH至少1年，初始間隔為2周，每次穩定評估后間隔增加2周，直到超聲連續2次顯示穩定的大小[6]。