肺細支氣管腺瘤1例

崔 娜，祝 峙

患者男性，67歲，于3個月前體檢發現右肺結節，近期復查胸部CT平掃+增強示右肺下葉見1枚小結節影，邊界清，長徑約0.7 cm，建議隨訪。患者無咳嗽、咳痰及發熱等明顯臨床癥狀，體溫正常。既往史：患者1年前曾行胸腔鏡下右肺上葉切除術，病理結果為腺泡型浸潤性肺腺癌，術后未行放、化療。本次因發現右肺下葉結節入院尋求手術治療。入院后患者一般情況可，完善各項術前檢查后行右肺下葉楔形切除，術中冷凍切片病理報告：(右肺下葉肺段)黏液上皮腫瘤，黏液腺癌待排除。

病理檢查眼觀：楔形切除肺組織，大小8.0 cm×3.5 cm×2.0 cm，距臟層胸膜約0.2 cm見一灰褐色病灶，大小0.7 cm×0.5 cm×0.4 cm，質中，界限尚清，切面灰白色，實性，距最近手術切緣約1.5 cm。鏡檢：低倍鏡下腫瘤與周圍肺組織界限尚清，呈腺管狀及少量乳頭狀結構，未見胸膜侵犯。腫瘤間質富于黏液，瘤細胞散在分布于黏液湖中，黏液湖中還可見一些厚壁血管及淋巴漿細胞等慢性炎細胞浸潤(圖1)；高倍鏡下腫瘤由兩種細胞構成，腔面細胞為含有纖毛的柱狀細胞和黏液細胞，其下層細胞為單層或多層的基底樣細胞(圖2)，圓形、卵圓形，細胞大小較一致，未見核分裂象。肺手術切緣未見腫瘤累犯。免疫表型：腫瘤腔面細胞TTF-1陽性(圖3)，Napsin A陰性，黏液細胞表達MUC-1；基底樣細胞p63(圖4)、p40呈核陽性，CK5/6胞質陽性，TTF-1核陽性，Ki-67增殖指數低(<1%)。分子檢測：腫瘤組織BRAF基因V600E點突變；EGFR、KRAS基因呈野生型；FISH檢測ALK基因未發現斷裂現象。

病理診斷：(右下葉肺段)細支氣管腺瘤(近端型)。

討論細支氣管腺瘤是新近認識的發生于肺周圍的良性腫瘤[1]，位于細支氣管外的肺實質中，界限清楚，缺乏明確纖維性包膜。腫瘤細胞呈乳頭狀或沿肺泡壁平坦型生長，由腔面支氣管型良性上皮及基底層細胞構成。2002年由Ishikawa[2]首先報道該腫瘤并命名為“纖毛黏液結節乳頭狀腫瘤”，發現該腫瘤的形態學變化及免疫表型，與近端細支氣管到遠端細支氣管的黏膜上皮細胞變化一致，故建議將該腫瘤命名為細支氣管腺瘤。該命名擴展了對纖毛黏液結節乳頭狀腫瘤的認識，也減少對細支氣管腺瘤的誤診及過度治療。

圖1 細支氣管腺瘤呈腺管狀結構，間質富于黏液，瘤細胞分布于黏液之間 圖2 高倍鏡下腫瘤腺樣結構由兩種細胞構成，腔面細胞為含有纖毛的柱狀細胞和黏液細胞，其下層細胞為單層或多層的基底樣細胞 圖3 腫瘤腔面細胞及基底細胞的TTF-1呈核陽性，EnVision法 圖4 基底樣細胞p63呈核陽性，EnVision法

細支氣管腺瘤無明顯臨床癥狀，在影像學中表現為實性結節，邊界清楚，可見小支氣管影，增強掃描實性成分有輕度強化。細支氣管腺瘤發病在患者性別上無明顯差異，以中老年人居多，腫瘤直徑2～15 mm不等，常見于肺遠端部位，無肺葉選擇性。組織學根據細支氣管腺瘤腔面細胞中纖毛細胞和黏液細胞所占的比例，將細支氣管腺瘤分為近端型及遠端型，近端型有豐富的黏液細胞及纖毛細胞，而遠端型黏液和纖毛細胞成分少甚至缺如[3]。本例屬于近端型細支氣管腺瘤，組織學形態為腫瘤呈乳頭狀在支氣管外生長，形成豐富的黏液及纖毛細胞性微乳頭，部分沿肺泡壁平坦生長，其下見單層或多層基底細胞增生，細胞無明顯異型性。免疫組化顯示腫瘤腔面細胞TTF-1陽性，Napsin A陰性，黏液細胞表達MUC-1；基底樣細胞p63、p40呈核陽性，CK5/6胞質陽性，TTF-1陽性，Ki-67增殖指數低(<1%)。TTF-1可以顯示分化成熟的Ⅱ型肺泡上皮細胞和Clara細胞，也可顯示具有多向分化潛能的基底細胞，因此細支氣管腺瘤基底細胞層p63(或p40、CK5/6)和TTF-1呈雙陽性。本例分化成熟的纖毛細胞和黏液細胞TTF-1陰性或局灶弱陽性，Napsin A呈陰性，黏液細胞MUC-1陽性，與Chang等[1]報道一致。

分子遺傳學檢測顯示細支氣管腺瘤最常見的遺傳學改變是發生在第15號外顯子V600E內的BRAF突變[4]，文獻報道比例約為38%，也可發生于EGFR的19號外顯子缺失(10%)、EGFR的20號外顯子插入突變(10%)、ALK重排[5]、KRAS基因突變、AKT1突變[6]等。本例分子檢測結果與文獻報道類似，未發現新的基因改變位點。

鑒別診斷：(1)肺浸潤性黏液腺癌：在冷凍切片上，由于兩者均可見大量的黏液細胞及細胞外黏液，且細胞異型性均不明顯時，易誤診。腫瘤具有連續的基底樣細胞層和纖毛柱狀細胞，可資鑒別[7]。(2)腺泡型肺腺癌：細支氣管腺瘤有時在冷凍切片上可見肺間質增寬，肺泡壁閉合出現腺樣結構而過度診斷為浸潤性腺癌；在常規HE切片中腺泡型肺腺癌細胞異型性明顯，缺乏p63陽性的基底細胞，間質為膠原纖維性間隔，可資鑒別。(3)含有微乳頭成分的肺黏液腺癌：觀察微乳頭是否具有纖毛細胞特征，以往有診斷為“纖毛細胞性高分化腺癌”，免疫組化檢測p63和TTF-1呈陽性，均證實存在基底細胞層，糾正診斷為細支氣管腺瘤。(4)細支氣管周圍化生：是各種肺內炎癥性病變的反應性化生性改變，其組織學特征與細支氣管腺瘤類似，具有基底細胞層的雙層結構，腔面細胞均可見纖毛和黏液細胞等特點。前者以小(常在1 mm以內)且多的病灶分布在基礎性肺炎中，極少形成相對獨立的結節性病灶。與細支氣管腺瘤鑒別的疾病還包括不典型肺泡細胞增生、肺原位腺癌、微浸潤肺腺癌等，可采用細胞的異型性、細胞增殖活性和免疫組化抗體進行鑒別。

細支氣管腺瘤屬于惰性進展的肺腫瘤，其在術中冷凍切片中易與癌等病變混淆，需引起重視。目前，治療細支氣管腺瘤通常采用手術局部切除或隨訪，尚無術后復發的文獻報道。