核酸分子雜交儀安全有效性評(píng)價(jià)

李小江 梁春瀅 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 核酸分子雜交儀利用堿基互補(bǔ)原則對(duì)核酸分子進(jìn)行雜交，在分子診斷領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。目前，該類產(chǎn)品尚無(wú)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、指南性文件可參考。文章從醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)角度對(duì)該產(chǎn)品的安全性、有效性進(jìn)行探討，旨在從產(chǎn)品概述、研究資料、風(fēng)險(xiǎn)管理、產(chǎn)品技術(shù)要求、臨床評(píng)價(jià)、說(shuō)明書方面為注冊(cè)申請(qǐng)人申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)提供指導(dǎo)，同時(shí)也為相關(guān)技術(shù)審評(píng)人員提供參考。

核酸分子雜交儀是采用核酸分子雜交技術(shù)檢測(cè)待測(cè)基因組中是否含有已知基因序列的設(shè)備。核酸分子雜交具有靈敏度高和特異性好的特點(diǎn)，在醫(yī)學(xué)上，目前已用于多種遺傳性疾病的基因診斷，惡性腫瘤的基因分析，傳染病病原體的檢測(cè)等領(lǐng)域中，其成果大大促進(jìn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展[1]。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（2017版），核酸分子雜交儀屬于第二類醫(yī)療器械，分類編碼為22臨床檢驗(yàn)器械-05分子生物學(xué)分析設(shè)備-05核酸分子雜交儀器。本文從醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)角度，對(duì)核酸分子雜交儀的安全性、有效性進(jìn)行探討，以期對(duì)該產(chǎn)品的注冊(cè)申請(qǐng)及技術(shù)審評(píng)提供參考。

1.產(chǎn)品概述

1.1 產(chǎn)品名稱

應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》，中心詞為“雜交儀”，特征詞不超過(guò)三個(gè)，可結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)組成、自動(dòng)化程度等進(jìn)行命名并詳細(xì)描述名稱確定的依據(jù)。如可命名為核酸分子雜交儀、全自動(dòng)核酸分子雜交儀、恒溫雜交儀。

1.2 工作原理

核酸分子雜交儀原理一般為堿基互補(bǔ)原則，應(yīng)結(jié)合分子雜交的方式對(duì)工作原理進(jìn)行詳細(xì)闡述，如常用的方式有斑點(diǎn)雜交。建議結(jié)合儀器的工作流程提供工作原理圖。

1.3 結(jié)構(gòu)及組成

核酸分子雜交儀可由機(jī)械運(yùn)動(dòng)裝置、加樣裝置、溫控模塊、震蕩模塊、控制面板等組成。其中機(jī)械運(yùn)動(dòng)裝置包括傳感器、運(yùn)動(dòng)軌道、機(jī)械臂，用于樣品、試劑的加液和排液。加樣裝置有注射泵式，針管式等，與機(jī)械運(yùn)動(dòng)裝置配合，用于樣品、試劑的加液和排液。溫控模塊可采用循環(huán)空氣加熱模式、加熱膜加熱等方式對(duì)雜交反應(yīng)溫度進(jìn)行控制。震蕩模塊為讓膜條與雜交液充分接觸，使雜交反應(yīng)更加完全，可采用前后震蕩、旋轉(zhuǎn)來(lái)回震蕩等方式。控制面板用于人機(jī)交互，可設(shè)置實(shí)驗(yàn)參數(shù)，并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)過(guò)程溫度。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品總體結(jié)構(gòu)進(jìn)行詳細(xì)描述，然后分模塊進(jìn)行說(shuō)明，可采用以實(shí)物照片或工程圖加文字的形式對(duì)各主要模塊逐一進(jìn)行描述。如有多種型號(hào)規(guī)格，建議列表說(shuō)明各型號(hào)之間的差異。

2.產(chǎn)品研究資料

2.1 性能研究

該產(chǎn)品尚無(wú)專門的國(guó)標(biāo)、行標(biāo)可參考，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)及臨床需求求制定適宜的質(zhì)量控制、功能性和安全性指標(biāo)。

2.2 產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品有效期可根據(jù)《有源醫(yī)療器械使用期限技術(shù)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究，明確不可更換部件和可更換部件，對(duì)于易損、易耗部件應(yīng)說(shuō)明可使用期限及更換頻次。包裝研究可結(jié)合環(huán)境試驗(yàn)進(jìn)行研究。

2.3 軟件研究

應(yīng)根據(jù)YY/T 0664-2020及《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則》的要求編寫軟件描述文檔。分子雜交過(guò)程會(huì)影響結(jié)果的判讀，從而影響臨床診斷，具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，軟件的安全等級(jí)一般建議為B級(jí)。如涉及數(shù)據(jù)傳輸，還需根據(jù)《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)安全描述。

3.風(fēng)險(xiǎn)管理

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)，按YY/T 0316-2016附錄E的提示，對(duì)危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危害處境及可導(dǎo)致的損害作出判定。核酸分子雜交儀的常見(jiàn)危害有：

3.1 能量危害

漏電流：儀器絕緣設(shè)計(jì)不符合要求或無(wú)可靠接地，可能導(dǎo)致使用者或維修人員觸及到帶電部件，可能造成人員傷亡。

電磁能：儀器運(yùn)行過(guò)程中受到電磁能影響，導(dǎo)致儀器不能正常運(yùn)行，無(wú)法完成核酸分子雜交試驗(yàn)。儀器運(yùn)行時(shí)本身發(fā)出電磁輻射，影響周圍儀器運(yùn)行，對(duì)操作人員健康造成影響。

不適當(dāng)?shù)哪芰抗?yīng)：輸入不符合要求的電壓，導(dǎo)致設(shè)備不能運(yùn)行或損壞。

機(jī)械能：儀器在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中受到撞擊或擠壓，導(dǎo)致儀器損壞或不能正常運(yùn)行。工作臺(tái)振動(dòng)，儀器坐標(biāo)錯(cuò)亂，不能正常使用。設(shè)計(jì)存在銳邊或銳角，易使操作者受傷，易損壞管道。

聲能：儀器運(yùn)行時(shí)產(chǎn)品噪音過(guò)大，操作人員受噪音侵害，可能導(dǎo)致聽(tīng)力損傷。

3.2 生物學(xué)危害

操作人員未及時(shí)轉(zhuǎn)移試驗(yàn)過(guò)程產(chǎn)品的廢液或耗材，導(dǎo)致廢液溢流、耗材溢出，或廢棄物處置不當(dāng)，污染環(huán)境。危險(xiǎn)化學(xué)品使用不當(dāng)導(dǎo)致操作人員受到侵害。

3.3 操作危害

①由不熟練、未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用，操作出錯(cuò)，儀器不能正常運(yùn)行。②使用非配套的試劑、耗材，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不準(zhǔn)確，影響臨床診斷。③未按操作說(shuō)明進(jìn)行操作，違反操作程序，儀器無(wú)法正常運(yùn)行或試驗(yàn)結(jié)果不準(zhǔn)確。④維護(hù)規(guī)范缺少或不規(guī)范：操作者不清洗或者清洗方法不對(duì)導(dǎo)致儀器損壞，操作者未經(jīng)培訓(xùn)自行拆開(kāi)或維修設(shè)備、更改軟件，可能導(dǎo)致漏電或觸電，導(dǎo)致操作人員受傷或死亡。

3.4 信息危害

①不適當(dāng)?shù)牟僮髡f(shuō)明：導(dǎo)致操作人員出錯(cuò)，儀器不能正常運(yùn)行或故障，損害儀器使用壽命。②警示信息不恰當(dāng)：對(duì)儀器的使用限制未明確，導(dǎo)致儀器不能被正確使用。

4.產(chǎn)品技術(shù)要求

4.1 軟件信息

第1部分應(yīng)注明軟件信息，包括軟件名稱、型號(hào)、發(fā)布版本、軟件版本的命名規(guī)則（包括全部字段的含義，體現(xiàn)更新規(guī)則，可以區(qū)分發(fā)布版本和完整版本），如有控制型軟件，應(yīng)明確軟硬件運(yùn)行環(huán)境及網(wǎng)絡(luò)條件。

4.2 性能指標(biāo)

4.2.1 加樣準(zhǔn)確性

產(chǎn)品如有加樣模塊，應(yīng)對(duì)加樣準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括最小、最大加樣量和常用的加樣量。

4.2.2 溫度準(zhǔn)確度、均勻性和波動(dòng)度

溫度控制指標(biāo)是核酸分子雜交儀最關(guān)鍵的功能性指標(biāo)，溫度控制不好，可能導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果有誤。溫度準(zhǔn)確度反映的是實(shí)際溫度與設(shè)定溫度的誤差，測(cè)試時(shí)，溫度傳感器放置的位置應(yīng)能反映實(shí)際溫度，建議直接測(cè)量反應(yīng)液的溫度。溫度均勻性反映的是反應(yīng)區(qū)內(nèi)溫度最高點(diǎn)和最低點(diǎn)的溫度差，溫度均勻性測(cè)試點(diǎn)的選擇時(shí)應(yīng)考慮溫度最不利的位置，試驗(yàn)方法中建議提供溫度測(cè)試點(diǎn)分布圖。溫度波動(dòng)度反映的是某一位置不同時(shí)間點(diǎn)溫度的偏差。

4.2.3 排液殘留量

明確經(jīng)排液處理后，雜交反應(yīng)槽殘留液體量。

4.2.4 噪聲

應(yīng)規(guī)定整機(jī)工作噪聲。

4.2.5 升溫時(shí)間

明確反應(yīng)區(qū)溫度達(dá)到設(shè)定溫度所需的時(shí)間。

4.2.6 超溫保護(hù)

反應(yīng)區(qū)溫度超過(guò)允許的最高溫度，加熱系統(tǒng)應(yīng)能自動(dòng)斷電保護(hù)。

4.2.7 系統(tǒng)功能

明確各種可調(diào)參數(shù)的設(shè)置范圍，如溫度范圍，雜交液、洗脫液、結(jié)合液、洗脫液、顯色液、終止液的反應(yīng)時(shí)間等。注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的自身特點(diǎn)確定其他功能，如管道清洗功能，紫外照射功能、故障提醒功能。

4.2.8 網(wǎng)絡(luò)安全

明確數(shù)據(jù)接口，包括傳輸協(xié)議、存儲(chǔ)格式，如LIS、HIS、私有協(xié)議、XLM、JPG，明確用戶訪問(wèn)控制機(jī)制，包括用戶身份鑒別方法（如用戶名、口令等）、用戶類型及權(quán)限（如普通用戶、系統(tǒng)管理員、設(shè)備維護(hù)人員等）。

4.2.9 環(huán)境試驗(yàn)

環(huán)境試驗(yàn)應(yīng)符合GB/T 14710-2009中氣候環(huán)境試驗(yàn)、機(jī)械環(huán)境試驗(yàn)I組或II組的規(guī)定。運(yùn)輸試驗(yàn)、電源電壓適應(yīng)能力應(yīng)分別符合GB/T 14710-2009中第4章、第5章的規(guī)定。

4.2.10 安全要求

電氣安全應(yīng)應(yīng)符合GB 4794.1-2007、GB 4794.9-2013、YY 0648-2008的要求。如有加熱功能，還需符合GB 4794.6-2008的要求；電磁兼容應(yīng)符合GB/T 18268.1-2010、GB/T 18268.26-2010的要求。

4.3 臨床評(píng)價(jià)

核酸分子雜交儀屬于《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄（修訂）》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）（簡(jiǎn)稱《目錄》）內(nèi)產(chǎn)品，可根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，按免臨床路徑進(jìn)行評(píng)價(jià)。提交與《目錄》所述內(nèi)容的對(duì)比說(shuō)明及《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的同品種醫(yī)療器械的對(duì)比說(shuō)明。

臨床評(píng)價(jià)重點(diǎn)從工作原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)幾個(gè)方面關(guān)注與同品種醫(yī)療器械的等同性。①工作原理：關(guān)注雜交方式是否一致，如斑點(diǎn)雜交和印跡雜交屬于不同工作原理。②結(jié)構(gòu)組成：關(guān)注溫控模塊溫控方式是否一致，采用的是循環(huán)空氣加熱還是加熱膜加熱，亦或其他加熱方式，屬于恒溫雜交還是非恒溫雜交，是否具有全自動(dòng)操作流程。③該類產(chǎn)品性能指標(biāo)無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，性能指標(biāo)原則上不低于對(duì)比產(chǎn)品，重點(diǎn)關(guān)注加樣準(zhǔn)確性、溫度準(zhǔn)確性和均勻性。④適用范圍一般表述為：與適配試劑配套使用，供臨床進(jìn)行核酸分子雜交。

5.產(chǎn)品說(shuō)明書

產(chǎn)品說(shuō)明書應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的相關(guān)要求，項(xiàng)目名稱規(guī)范。說(shuō)明書應(yīng)明確產(chǎn)品名稱、型號(hào)規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、適用范圍、注意事項(xiàng)、性能指標(biāo)、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品使用期限或失效日期、安裝和使用說(shuō)明、系統(tǒng)維護(hù)、可能的故障及排除方式、電磁兼容、軟件發(fā)布版本相關(guān)內(nèi)容。

6.小結(jié)

本文根據(jù)現(xiàn)行法律法規(guī)的要求，結(jié)合核酸分子雜交儀的技術(shù)特點(diǎn)，從產(chǎn)品概述、研究資料、風(fēng)險(xiǎn)管理、產(chǎn)品技術(shù)要求、臨床評(píng)價(jià)、說(shuō)明書方面提出技術(shù)審評(píng)的看法，為注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)相關(guān)人員提供參考。