基于中醫傳承輔助系統分析中醫藥治療肉芽腫性乳腺炎組方規律※

●劉 楊 劉曉菲

肉芽腫性乳腺炎（Granulomatous Mastilis，GLM）又稱肉芽腫性小葉性乳腺炎，是局限于乳腺小葉的良性慢性炎癥性疾病，以非干酪樣壞死和肉芽腫為病理特征[1]，是非哺乳期乳腺炎的一種。GLM 通常發生在生育期女性，尤其是妊娠后5年內[2]。其發病機制不明，與自身免疫相關，泌乳、感染、創傷、激素水平紊亂以及長期口服避孕藥等可誘發其發病。目前，對GLM的治療而言，西醫主要是以類固醇激素保守治療以及手術切除為治療方案。但激素治療有諸多副作用，如柯興氏綜合征（向心性肥胖、皮紋、骨質疏松等）、閉經、多毛、痤瘡等均嚴重影響患者生理及心理健康。手術切除復發率高，而反復手術不僅影響乳腺美觀，且增加患者痛苦。隨著女性生活壓力的增大，社會環境變化等各種外在因素的影響，該病發病率呈上升趨勢[3]。且難治性GLM 在發病人群中逐漸增多，表現為多發乳腺膿腫，形成竇道及瘺管，反復治療后仍遷延不愈，并形成皮下巨大潰瘍，患者因此痛苦不堪。諸多醫家結合肉芽腫性乳腺炎的病因病機及其證候表現，認為GLM屬于中醫“乳癰”“乳漏”范疇，采用中醫藥治療取得了較好的療效。為探索中藥治療GLM 的組方規律，筆者應用中醫傳承輔助系統，收集近年來臨床試驗報道中治療GLM 的方劑，通過對其用藥規律進行系統分析，以期為臨床治療GLM 及新藥開發提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 文獻來源以“肉芽腫性乳腺炎”“非哺乳期乳腺炎”“肉芽腫性小葉性乳腺炎”為主題詞，以“中醫藥治療”“中醫治療”“中藥治療”為可組配的副主題詞，檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據、中文科技期刊全文數據庫和中國生物醫學文獻數據庫近20年(2001—2020年)來的臨床研究類文獻，搜集到中醫藥治療肉芽腫性乳腺炎相關文獻報道256篇。

1.2 篩選標準納入標準：①研究類型：采用單盲或雙盲的隨機對照臨床試驗(RCTs)，不限語種；②符合肉芽腫性乳腺炎臨床診斷標準（穿刺活檢病理示：以乳腺小葉單位為中心的慢性乳腺炎表現，可伴微小膿腫；小葉內有多種炎細胞浸潤[4]）；③有明確的方名、方藥及用量記載，治療效果有效，論述真實、可靠。

排除標準：①孕期、哺乳期急性乳腺炎、乳腺結核、惡性腫瘤患者；②方藥記錄不全的文獻；③研究重復出現相同方劑的文獻選用1次。

通過篩選，收集到符合研究標準的治療肉芽腫性乳腺炎臨床研究文獻45篇，整理得到48首方劑，文獻篩選流程見圖1。中藥名稱的規范：參考《中華人民共和國藥典》對文獻中的中藥名稱統一規范。

圖1 文獻篩選流程

1.3 數據分析方法應用中醫傳承輔助平臺（V2.5）軟件，提取錄入方劑，從“統計報表”板塊進入“方劑分析”，分別點擊“四氣統計”“五味統計”“歸經統計”“中藥頻次”功能按鈕進行統計分析。再從“數據分析”版塊進入“方劑分析”，分別點擊“組方規律”，設置“支持度”（藥物組合在研究處方中出現的頻次）及“置信度”（“-＞”左側中藥出現時，右側中藥出現的概率），本次研究根據數據具體情況將“支持度”設置為10，“置信度”設置為0.8，提取數據。點擊“新方分析”選項，設定“相關度”（藥物之間的關聯度）及“懲罰度（減少負面信息干擾而設置），本次研究遵循中醫傳承輔助平臺研發人員多次比較分析結果，采用“相關度”為8，“懲罰度”為2的設置參數，進行聚類分析，提取新組合，發現新處方。

2 結果

2.1 四氣五味及歸經分析四氣五味：寒性中藥出現205次，占比38.82%；溫性中藥出現190次，占比35.98%；平性中藥出現104次，占比19.70%；涼性中藥出現17次，占比3.22%；熱性中藥出現12次，占比2.27%；苦味中藥出現258次，占比32.58%；甘味中藥出現233次，占比29.42%；辛味中藥出現231次，占比29.29%；咸味中藥出現45次，占比5.68%；酸澀中藥出現25次，占比3.16%。歸經分析：歸肝經中藥出現頻次為281次；歸胃經中藥出現頻次為222次；歸肺經中藥出現頻次為202次；歸脾經中藥出現頻次為190次。見圖2。

圖2 歸經分析

2.2 藥物頻次治療肉芽腫性乳腺炎的方劑48首，方中出現中藥113味，“藥物頻次”可得到從高到低的中藥排列順序，頻次≥10的中藥有20味。見表1。

表1 頻次≥10的中藥

表2 頻次≥10的中藥組合

2.3 基于關聯規則的組方規律分析在組方規律板塊，在“支持度”為10、“置信度”為0.8的情況下，得出頻次≥10的藥對（見表2），涉及中藥11味，藥對的網絡化展示見圖3。上述中藥在“置信度”為0.6的情況下進行關聯規則，得到藥對12對（見表3）。

2.4 基于無監督的熵層次聚類的新處方分析在“相關度”為8、“懲罰度”為2的情況下，得到新方聚類的中藥組合18個（見表4），對應得到新方組合9個（見表5）。

3 討論

從四氣五味分析來看，臨床治療肉芽腫性乳腺炎以苦寒、甘寒藥居多。其與臨證中辨治“陽證”瘡瘍以苦寒或甘寒之品清熱解毒相一致，如金銀花、天花粉、瓜蔞、蒲公英等適用于成膿期，用以清熱解毒散結。其次，溫性、辛味中藥也占比較多，證明肉芽腫性乳腺炎多伴有氣滯、血瘀、痰結等病理過程，故以辛溫之品行氣散結、消腫止痛。且在疾病早期膿腫未形成之時，多以辛溫之品溫陽散結通絡，促進腫塊消散。從歸經分析發現，本病用藥以肝經、胃經為主，其次為肺經、脾經，這與乳房的經絡循行分布有關。足厥陰肝經行于乳下部；足陽明胃經之直者自缺盆下于乳；手太陰肺經行于乳房外上；足太陰脾經行乳外側。且從本病病機及證候特征來看，臨證中也多見肝郁氣滯或血瘀痰凝之肉芽腫性乳癰。脾胃為后天之本、氣血生化之源，憂思傷脾，加之嗜食肥甘，痰濕內生，壅結乳絡，發為肉芽腫性乳癰。正如《外科正宗·乳癰乳巖論第三十三》所言：“夫乳病者……又憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得，致經絡痞澀，聚結成核。”

從用藥頻次分析及關聯規則的組方規律分析來看，皂角刺、當歸、蒲公英、柴胡、赤芍等用藥頻次較多，且多兩兩配伍使用。其中皂角刺用藥頻次最多，皂角刺為治療癰疽腫毒之常用藥，外瘍頭已突出，將潰未潰之時，利用皂角攻破其頭，以代刀切，潰散之力頗強。在治療肉芽腫性乳腺炎的眾多方劑中，皂角刺多為佐藥，破膿潰堅，使膿成即潰，多與穿山甲聯用，以增加通行經絡、透膿軟堅之功效。兩味中藥置信度為1，即穿山甲在治療肉芽腫性乳腺炎方劑中出現后，皂角刺出現的概率為100%。《神農本草經》稱當歸“諸惡瘡瘍金瘡，煮汁飲之”；《本草綱目》謂當歸“治癰疽，排膿止痛，和血補血”。分析發現，當歸治療肉芽腫性乳腺炎，多與黃芪或赤芍聯用。在膿腫形成潰瘍之時，當歸多與黃芪相伍以補血和營；與赤芍聯用則可增加活血通絡之功效，如透膿散、仙方活命飲等方劑。《本草經疏》謂蒲公英為“清熱涼血之要藥”，多用于肉芽腫性乳腺炎成膿期（表現為皮膚灼熱紅腫、乳腺腫塊增大并中央變軟，按之應指，疼痛劇烈拒按），此時多以“清托”為用，多聯用金銀花、夏枯草、連翹等清熱散結，抑制膿毒擴散，同時多配伍皂角刺、赤芍等促進膿腐排出。柴胡味辛、苦、微寒，為少陽之主藥，主治肝氣不舒、乳絡不暢。氣血凝滯不暢多貫穿肉芽腫性乳腺炎病程的始終，柴胡起到疏肝解郁、調暢氣血之效。現代研究表明柴胡具有抗炎、鎮痛作用，柴胡皂苷具有抗炎癥反應的作用[5]。赤芍，苦、微寒，歸肝經，具有涼血消癰、行瘀止痛之功效，《名醫別錄》稱其“散惡血，逐賊血”，《藥性論》中稱其“消瘀血，能蝕膿”。本研究發現，赤芍治療肉芽腫性乳腺炎多配伍“當歸”使用，置信度為72%，兩者配伍具有散瘀血、去腐生新的功效。此外，從中藥核心網絡可以看出，皂角刺是治療乳癰最核心的中藥，穿山甲、當歸、赤芍、黃芪、當歸、蒲公英、赤芍每多與其配伍使用。可見，治療肉芽腫性乳腺炎有眾多治法，而清熱解毒散結、活血通絡、透膿軟堅、養血和營等法往往相兼為用，臨證中根據不同病情階段可加減化裁靈活使用。

表3 置信度＞0.6的中藥組合

表4 新方聚類的中藥組合

從新方分析來看，得出核心中藥組合18個，由此組成新方9個。新方組合適用于肉芽腫性乳腺炎發展的三個階段，即腫塊期、成膿期、遷延期[6]。如腫塊期，腫塊欲消未消，欲膿未成，此時屬于“陰證”范疇，以溫陽散結為主，如新方組合枳殼、肉桂、黃芪、熟地黃；茯苓、芥子、白術、鹿角霜、肉桂，此與陽和湯類似。成膿期多熱盛肉腐成膿，此時屬于“陽證”癰瘍，以“清消”為用，主要以清熱解毒、涼血消癰、透膿外出為法，如新方組合青皮、天花粉、僵蠶、黃芩、夏枯草；黃芩、丹參、夏枯草、穿山甲；當歸、金銀花、白芷、瓜蔞。遷延期多表現為氣血兩虛或陽氣虧虛，治以補虛扶正、助肉新生，使瘡面早日愈合，新方組合以赤芍、桂枝、當歸、赤小豆；桔梗、半夏、桂枝、白術為代表。可見，治療肉芽腫性乳腺炎要把握疾病發展階段進行分期論治，得到的新處方基本涵蓋了本病治療的全過程。

表5 新方組合

綜上，本研究應用關聯規則和聚類算法分析了48首肉芽腫性乳腺炎方劑的用藥規律，總結出中醫診療肉芽腫性乳腺炎常用的配伍用藥規律。從組方用藥規律中挖掘出中醫治療肉芽腫性乳腺炎的眾多治法，并發現分期而治的重要性，同時也驗證了眾多醫家針對本病治法及思路的學術價值及對其進行繼承、創新的必要性。