支氣管鏡在彌漫性肺疾病診斷中的研究進展

王寧 王春喜 張納新 天津市第三中心醫院 （天津 300170）

內容提要：彌漫性肺疾病病種類型繁多，不同病種在臨床以及醫學影像資料上均具有一定的相似之處，難以進行有效診斷。比如部分間質性肺炎在采用皮質激素治療過程中容易發生感染，但是難以有效區分患者是病情加重還是發生感染。近些年隨著支氣管鏡技術的不斷成熟和完善，其在彌漫性肺疾病診斷中得到了廣泛應用，具體包括支氣管肺泡灌洗、冷凍肺活檢、經支氣管肺活檢、經支氣管鏡腔內黏膜活檢以及支氣管內超聲技術等。近些年很多學者關于支氣管鏡在彌漫性肺疾病診斷中的應用開展了一系列研究，并且取得了很多新進展和新認識。本文對這些進展進行綜述，以期為臨床彌漫性肺疾病的診斷提供借鑒。

彌漫性肺疾病在臨床上較為常見，主要是指累及大部分或者全部肺部，并且在胸片或者CT影像上呈現條索狀、網織狀或者毛玻璃影樣的肺部病變[1]?，F代醫學研究表明彌漫性肺疾病的病因包括特發性間質性肺炎、環境因素、藥物因素、感染性疾病以及腫瘤等[2]。彌漫性肺疾病整體上可以分為肺實質疾病和肺間質疾病，類型繁多，其中僅肺間質疾病便有200多個病種，不同病種之間難以進行有效診斷[3]。比如部分間質性肺炎在采用皮質激素治療過程中容易發生感染，但是難以有效區分患者是病情加重還是發生感染，同時其他一些感染以及腫瘤也可表現為間質性肺疾病特征，難以有效診斷，對于這部分患者需要進行病理組織活檢[4]。近些年隨著支氣管鏡技術的不斷成熟和完善，其在彌漫性肺疾病診斷中得到了廣泛應用。

1.支氣管肺泡灌洗技術

支氣管肺泡灌洗技術是在可彎曲支氣管鏡下發展起來的一種診斷技術，其可以收集肺泡以及末梢細支氣管上皮細胞，在感染性和非感染性間質性肺疾病診斷中均具有積極的作用，同時該技術風險較低，因此在臨床中應用較為廣泛。多項研究表明對于特發性肺纖維化、肺泡蛋白沉積癥、結節病、肺部腫瘤以及肺部感染患者等疾病輔助診斷和預后評價中，支氣管肺泡灌洗技術都有重要作用[5]。近些年，高分辨率CT技術得到了快速發展，其顯著縮小了間質性肺疾病的鑒別診斷范圍，但是對于部分難以診斷的間質性肺疾病患者依然需要采用有創檢查方式進行診斷，而支氣管肺泡灌洗技術便是微創診斷的典型技術。需要注意的是支氣管肺泡灌洗液在檢測過程中容易受到多種因素的影響，因此通常來說不能僅通過支氣管肺泡灌洗技術對患者進行診斷，而需要綜合考慮患者的臨床資料、體格檢查資料以及醫學影像資料等對患者進行綜合診斷。

開展支氣管鏡下支氣管肺泡灌洗液成分分析，結果顯示健康非吸煙患者支氣管肺泡灌洗液細胞構成的參考范圍，具體包括巨噬細胞、淋巴細胞以及中性粒細胞等。對于特發性肺纖維化、過敏性肺炎、隱源性機化性肺炎以及肺淋巴管平滑肌瘤等間質性肺疾病，在應用支氣管肺泡灌洗技術診斷中必須要結合患者的醫學影像資料?；谥夤芊闻莨嘞醇毎煞址治觯梢缘玫剿姆N診斷類型：一是中性粒細胞增多型，如果患者中性粒細胞大于等于50%則表示患者為吸入性肺炎或者化膿性感染；二是淋巴細胞增多型，如果患者淋巴細胞計數超過25%則提示患者可能為過敏性肺炎、隱源性機化性肺炎等肉芽腫性肺病，如果患者淋巴細胞計數超過50%則表示患者為過敏性肺炎或者富細胞型非特異性間質性肺炎；三是嗜酸粒細胞增多型；四是肥大細胞增多型，如果患者肥大細胞計數超過1%，同時淋巴細胞計數超過50%，那么患者為過敏性肺炎[6]。支氣管肺泡灌洗細胞分類計數對于間質性肺疾病的活動性以及預后評估也具有重要作用。如果患者特發性肺纖維化中性粒細胞計數超過10%，則表明病變處于活動期；如果患者淋巴細胞增多對糖皮質激素反應較好，往往具有良好的預后；如果患者中性粒細胞增多，糖皮質激素治療效果反應較差，往往預后效果一般。如果結節病患者活化T淋巴細胞計數超過28%，表明病變處于活動期；如果患者中性粒細胞以及嗜堿粒細胞增多，表明病變處于晚期纖維化階段[7]。

在彌漫性感染性肺疾病診斷中，支氣管肺泡灌洗技術的涂片鏡檢查以及特殊染色等對于感染病原菌的診斷具有重要作用。在結節病以及朗格漢斯細胞組織細胞增生癥診斷中，支氣管肺泡灌洗技術也是較為有效的輔助診斷技術。

2.冷凍肺活檢技術

經支氣管肺活檢在彌漫性肺疾病診斷中存在較多不足，在很大程度上限制了其在臨床診斷中的廣泛應用。外科肺活檢診斷準確率高，但是手術風險較大。因此臨床上迫切需要一種安全可靠并且診斷準確率高的診斷技術。2009年，冷凍肺活檢技術成功問世，并且在臨床彌漫性肺疾病診斷中開始應用。該技術應用冷凍探頭在冷凍過程中體現出來的粘附性，對探頭周圍組織進行暴力撕裂從而獲取組織樣本。基于活檢部位以及疾病的不同，冷凍肺技術可以分為經支氣管鏡腔內黏膜冷凍活檢和常規的冷凍肺活檢技術[8]。目前，經支氣管鏡腔內黏膜冷凍活檢技術已經在我國臨床疾病診斷中普遍應用，但是常規的冷凍肺活檢技術由于存在出血以及氣胸等風險，尚未在臨床疾病診斷中廣泛應用。

Johannson K A[9]選取731例間質性肺疾病患者作為研究對象，應用冷凍肺活檢技術進行診斷，結果顯示陽性診斷率為83%。Ravaglia C[10]對15個研究成果開展薈萃分析，結果顯示冷凍肺活檢技術診斷準確率為81%，其中氣胸和出血發生率分別為6%和12%。在冷凍肺活檢技術應用中，如果活檢部位由1個肺段增加到2個及以上肺段，可以顯著提升患者陽性診斷率。常規鉗夾肺活檢標本大小通常為1～3mm，但是冷凍肺活檢技術標本大小可以達到4～9mm，并且冷凍肺活檢技術標本鏡下肺泡結構更加完整。

冷凍肺活檢技術主要的并發癥包括出血以及氣胸，為了有效避免在冷凍肺活檢技術應用過程中發生出血，可以在支氣管內使用腎上腺素、1.1mm冷凍探頭以及預置封堵球囊等[11]。整體來說冷凍肺活檢技術對于彌漫性肺疾病診斷準確率高、并發癥相對較少并且可控，因此未來冷凍肺活檢技術很有可能取代外科肺活檢診斷方法。

3.經支氣管肺活檢技術

經支氣管肺活檢技術對于不同類型肺部疾病具有不同的診斷準確率，對于特發性肺纖維化診斷準確率只有20%～30%，對于肺纖維化間質性肺疾病診斷準確率可以達到80%～90%。對普通型間質性肺炎的診斷敏感性較低，通常只有30%。對于非特異性間質性肺炎以及脫屑性間質肺炎診斷特異度較低，通常只有16%。經支氣管肺活檢技術對間質性肺疾病診斷率較低的原因可能為樣本組織較小以及破裂組織較多[12]。2016年日本呼吸協會指南建議，可以采用經支氣管肺活檢技術并結合患者臨床特征對大部分肺淋巴管肌瘤疾病進行診斷，對于沒有典型臨床特征的患者應該采用血管內皮生長因子D對患者進行診斷。對于肺泡蛋白沉積癥患者應該綜合基于患者的病史、醫學影像資料、支氣管肺泡灌洗技術以及生物標志物等進行綜合診斷，只有少部分患者需要應用經支氣管肺活檢技術進行確診[13]。對于疑似隱源性機化性肺炎患者應該首先應用經支氣管肺活檢技術進行診斷，診斷敏感性和特異性分別為64%和86%。特發性肺纖維化主要基于肺部經支氣管肺活檢技術進行診斷，2018年美國胸外科協會表示對于疑似特發性肺纖維化患者，經支氣管肺活檢技術診斷結果應該作為診斷的補充資料，同時經支氣管肺活檢病理分子檢測也應該納入特發性肺纖維化診斷的常規檢查[14]。

經支氣管肺活檢技術診斷陽性率與樣本數量之間存在密切關系。已有研究顯示應用經支氣管肺活檢技術對慢性肺部浸潤以及肺外周性病變診斷中，樣本數量越高患者陽性診斷率越高。目前多數文獻建議在經支氣管肺活檢技術應用取4～6塊組織樣本。此外，有研究顯示經支氣管肺活檢技術診斷陽性率會受到活檢鉗型號和形狀的影響。

經支氣管肺活檢技術在應用過程中可能會引發患者產生一些并發癥，較為常見的包括出血以及氣胸等。因此，在應用經支氣管肺活檢技術時應該盡量避免對患者雙側肺同時開展，有效降低醫源性氣胸的產生。同時應該在病理組織樣本能夠滿足需求的情況下盡量減少對患者的侵入性損傷。

4.經支氣管鏡腔內黏膜活檢技術

經支氣管鏡腔內黏膜活檢技術在彌漫性肺疾病診斷中主要用于診斷結節病以及慢性鈹病。在經支氣管鏡腔內黏膜活檢技術應用時，活檢部位應該選取鏡下黏膜異常部位，如果患者鏡下黏膜表現正常，則應該選取支氣管嵴處。大量研究表明經支氣管鏡腔內黏膜活檢技術陽性診斷率通常較低，一般為30%左右。應用經支氣管鏡腔內黏膜活檢技術對結節病患者進行診斷，在氣道黏膜病理組織上可以觀察到清晰的非壞死性芽腫。相關研究表明聯合經支氣管鏡腔內黏膜活檢技術和經支氣管肺活檢技術，可以顯著提升結節病的陽性診斷率，對于經支氣管肺活檢技術診斷結果顯示為陰性的患者，應用經支氣管鏡腔內黏膜活檢技術可以進一步識別陽性患者，這提示在結節病診斷中應該將經支氣管鏡腔內黏膜活檢技術作為常規檢查技術。

5.支氣管內超聲技術

支氣管內超聲技術是支氣管鏡技術和超聲技術的有效結合，具體包括超聲內鏡引導下的經支氣管針吸活檢和經支氣管超聲導向鞘引導的經支氣管肺活檢技術。目前超聲內鏡引導下的經支氣管針吸活檢技術主要用于縱膈、肺門腫塊、淋巴結腫大以及非小細胞癌分期診斷，相關研究顯示超聲內鏡引導下的經支氣管針吸活檢對于淋巴瘤的診斷敏感性和特異性分別為89%和97%。同時超聲內鏡引導下的經支氣管針吸活檢在結節病方面具有較高的診斷價值。相關研究顯示超聲內鏡引導下的經支氣管針吸活檢聯合快速現場評價，可以有效保障肺結節病的診斷準確率，并可以避免經支氣管肺活檢給患者造成的侵入性損傷。

6.結束語

綜上所述，彌漫性肺疾病由于病種類型多樣，不同病種之間特征相似，臨床診斷難度較大。支氣管鏡技術是臨床彌漫性肺疾病診斷的一種重要技術，基于不同類型的彌漫性肺疾病支氣管鏡技術又進一步發展形成了支氣管肺泡灌洗技術、經支氣管鏡腔內黏膜活檢技術、經支氣管肺活檢技術和冷凍肺活檢技術等。在臨床診斷中應該基于患者的具體情況合理選擇支氣管鏡診斷技術，在必要情況下可以聯合采用兩種及以上技術，同時結合患者病史以及醫學影像資料等進行綜合診斷，提高診斷準確率。