真實世界研究的倫理審查問題與對策研究*

劉 丹，周吉銀

(陸軍軍醫大學第二附屬醫院國家藥物臨床試驗機構，重慶 400037，fairyfair@126.com)

信息技術使臨床診療實踐積累了大量的醫療數據，大數據技術為真實世界研究(real-world study,RWS)的開展奠定了基礎。真實世界研究是指針對預先設定的臨床問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康相關的數據或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析獲得藥物的使用情況及潛在風險受益比的臨床證據(真實世界證據)的研究過程[1]。真實世界研究最初用于監測人類對藥物的不良反應。通過藥物流行病學分析方法對臨床應用中發生的不良事件進行分析，以確定它們是否確實是陰性反應。隨后，真實世界研究被用于重新評估上市藥物的有效性和安全性，以及重新評估醫療干預措施，以檢查其在無限制條件下的有效性，以期為醫療衛生決策提供依據[2]。

真實世界研究能夠為臨床醫療決策發揮一定的作用，但在藥物和醫療器械評審中，只能作為現有臨床試驗的補充，不能替代臨床試驗，而且其應用范圍是有限的。許多情況下，出于實踐和倫理的原因，非隨機、人為設置對照組的單臂臨床研究是首選。單臂臨床研究的優勢包括提高效率和降低成本，減輕對照組受試者對使用安慰劑的恐懼。這對于罕見病尤其重要，因為患者的入組非常具有挑戰性。對于威脅生命或醫療需求高度未得到滿足的患者來說，安慰劑對照不是一種好的選擇，但高質量的登記研究通常是可行的。因此，把真實世界證據作為藥物和醫療器械評審的補充數據，更符合醫學倫理學原則。由于真實世界研究的設計復雜、多樣，對分析方法的要求高，且研究結果解釋具有不確定性，對藥物安全性和有效性評價以及監管決策提出了更高、更具體的要求[1]，面臨很多全新的挑戰。

1 現狀

1.1 國外真實世界研究

美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)對醫療器械的監管為真實世界研究積累了豐富的經驗。1976年以來，FDA醫療器械和放射健康中心一直基于風險框架來確保醫療器械的有效性和安全性[3]。美國國會于2016年12月通過《21世紀治愈法案》，提出將采用真實世界證據用于藥物及醫療器械的評審，鼓勵FDA開展真實世界研究，利用真實世界證據支持藥物和其他醫療產品的監管決策，加快醫藥產品開發。2018年，FDA發布了備受期待的藥品和生物制品《FDA真實世界證據計劃框架》，用于探索使用真實世界數據和/或真實世界證據評價醫療器械和藥物的有效性。FDA正在研究如何協調真實世界數據，以建立一個統一的系統來監測醫療器械和藥品的安全性和有效性[4]。2014年，歐盟藥品管理局適應性許可試點項目正式啟動，旨在探索利用真實世界數據進行監管決策的可行性。2017年歐盟藥品管理局與藥品局總部合作成立大數據工作組，以利用大數據技術提高證據質量，改善監管決策。日本藥品和醫療器械管理局在國際人用藥品注冊技術要求協調會(ICH)上提出一個新的議題，即更高效利用真實世界數據開展上市后藥物流行病學研究的技術要求[1]。可見，發達國家已經在利用真實世界數據評價醫療產品安全性方面積累了豐富的理論和實踐經驗。

1.2 國內真實世界研究

在我國藥品監管部門和衛生行政部門的高度重視和大力推動下，真實世界研究獲得了高度關注。2019—2020年，國家藥品監督管理局陸續發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)》《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則(試行)》及《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則(征求意見稿)》等一系列公告，用于指導利用真實世界證據評價藥物有效性和安全性，對真實世界研究定義、真實世界數據來源和適用性、真實世界研究的基本設計、真實世界證據的評價、真實世界研究的可能應用場景等內容做出明確規定[5]。這一系列文件的發布，為指導規范真實世界證據用于支持藥物和醫療器械研發、審評工作，保障藥物和醫療器械研發工作質量和效率提供了政策支持。2020年海南博鰲樂城臨床真實世界數據應用試點工作落地啟動，在先行區通過使用臨床急需進口藥物和醫療器械獲得的臨床數據，開展真實世界研究試點工作。2020年3月國家藥品監督管理局批準了第一個試點產品——青光眼引流管的注冊申請，是我國首個使用真實世界數據并成功獲批上市的產品[6]。為了盡快解決罕見病患者用藥難的社會問題，我國正在利用真實世界研究支持藥品審評審批的道路上努力探索。

由于中醫證候具有模糊性、復雜性、非線性、個性化等特點，以及中藥配伍等問題，傳統的臨床試驗通用原則無法對其進行驗證[7]。辨證論治是中醫藥臨床實踐的核心，其三因制宜、注重實際療效，幾千年的實踐積累了大量真實世界數據，因此我國最早在中醫藥領域引入和開展真實世界研究。將中藥配伍和中醫診療方法等真實世界證據用于中醫藥研究，特別是作為藥物評審的證據或補充證據，會對我國傳統中醫藥產業的快速發展起到有效的促進[8]。

2 存在問題

對于醫學研究和藥物、醫療器械研發工作，真實世界研究雖然節約經濟成本，一定程度上也更加符合倫理學原則。但也存在一定的隱患和問題，通常存在于知情同意、數據質量、數據管理和隱私保護、利益沖突管理、證據收集和應用、安全性及風險與受益等方面。

2.1 知情同意

包括真實世界研究在內的所有涉及人的健康相關研究中，知情同意是最基本、最重要的倫理要求之一，恰當、充分的知情同意是落實受試者權益保護的關鍵環節。研究目的明確的真實世界研究的知情同意與傳統臨床研究中知情同意所采取的方式基本相同。但是，由于很多真實世界研究是利用臨床診療電子病歷信息或剩余生物樣本，研究方案在數據或生物樣本采集之初尚未擬定，研究目的尚不明確，尤其是對于一些需要通過數據挖掘以發現臨床診療規律或總結臨床經驗的研究，要求獲得每位受試者同意，將其臨床醫療數據用于未來研究，具有非常大的挑戰。此外，研究者的傾向性、信息不對稱、壓力影響等，都可能導致知情同意難以落實。因此，傳統臨床研究中通常采用的特定知情同意在真實世界研究中應用有限，在真實世界研究的知情同意階段可根據實際情況考慮泛知情同意、動態知情同意、“泛知情+動態知情同意”或免除簽署知情同意書[9]。

2.2 數據質量

真實世界研究是一項有別于傳統臨床研究的新模式，將醫學實踐與科學計算相結合，通過廣泛的數據挖掘來解決實際問題。其核心問題是：真實世界數據和真實世界證據的質量能否確保藥物和醫療器械的有效性與安全性。有的研究沒有統計所獲得目標數據的分組方法，也沒有預設可能的判斷空間。因此，有必要根據臨床特點設計科學的統計分析方法，從大量的數據中提取有效數據。真實世界數據來源于不同區域醫療機構的非研究過程，且收集和錄入通常沒有經過規范性培訓。臨床研究和數據分析缺乏統一的規范和標準，導致多源性數據標準不統一等問題。例如，當樣本量較小時，真實世界證據病例報告中不良事件的頻率或對風險受益的影響可能驅動許多安全決策；病歷報告缺失和數據提交不完整導致評估困難等[10]。這些由于數據收集等客觀原因導致研究結果虛假的真實世界證據，從表面上看僅是研究結果的不真實。但作為藥物或醫療器械的審評證據，它們將對上市藥物或醫療器械的所有適應患者造成影響，其損害屬于群體性范疇[7]。

2.3 數據管理和隱私保護

隨著生物樣本數據庫的建設和推廣，以及網絡資源和移動設備數據的便捷性和可訪問性提高，基于此類數據來源的真實世界研究日益增多。真實世界研究使用結構化電子病歷系統在醫療實踐中定期收集相關信息。一些臨床信息，特別是中醫證候信息，通過該系統可以自動標準化并轉化為結構化數據。然后，來自各醫療機構的臨床數據通過多種方法傳輸到數據中心，其中任何一個環節出現問題都可能導致信息泄露，對受試者造成心理、經濟和社會等方面的傷害。即使采取去隱私化的信息和安全技術保障等措施，仍有隱私被恢復和泄露的可能。隱私風險很難預測，因為數據是在不同環境中積累、組合并使用的。網絡應用、數據傳輸、信息權限分配等問題給隱私保護帶來了極大的挑戰。如何規定權限，哪些人員可以查閱原始資料，哪些內容可以查閱，應該采取哪些措施來保證信息安全，避免對受試者的心理、經濟、社會等方面造成傷害，需要認真研究[11]。真實世界研究涉及監管或非監管目的情況下收集不同來源的患者健康相關數據，在法律、倫理和文化的背景下，公共與隱私之間的界限變得模糊不清；傳統的匿名化方法所提供的保護也隨著互聯網技術的發展變得越來越有限。因此，對于真實世界研究的倫理審查和監管，信息技術專家和社區代表的參與必不可少[12]。

2.4 利益沖突管理

在真實世界證據收集和應用過程中也存在危害患者生命健康權的隱患，表現最突出的就是利益沖突問題，經濟利益的誘惑會驅使人們超越道德的界限。真實世界研究本意是以患者為中心，對患者有利。但研究者可能不總是以保護患者權益為首要責任，因為他們面臨著獲得研究資助和文章發表以促進職業發展的壓力。如果一個研究包括對接觸過藥物、醫療器械或手術的患者進行病例登記，那么申辦者針對每個病例向研究者支付的報酬就成為一個敏感問題。首先，藥物和醫療器械研發利潤巨大，如果研究者打著真實世界研究的幌子，實質存在主觀惡意的虛假“真實世界研究”宣傳。更令人擔憂的是，研究者也許意識到可能存在的風險，但由于利益因素，仍然愿意繼續進行研究，這樣可能會嚴重損害受試者權益；其次，為避免新的診療方式引起醫患糾紛，研究者在臨床實踐中可能產生防御性醫療行為，其主觀意志對真實世界數據產生偏倚[7]。如何避免這些決策中的偏見，無疑是倫理委員會審查時需要考慮的問題。

2.5 安全性問題

對于前瞻性真實世界研究，如果藥物或醫療器械在使用過程中發生嚴重不良事件，應及時向國家藥品監督管理局報告，有助于藥物或醫療器械的規范使用，甚至盡早退出市場[13]。但對于回顧性真實世界研究，目前我國尚無法規明確要求。如果在回顧性大數據分析中發現以往未報道的藥物或醫療器械的安全性問題，其研究結果應以論文等形式公開發表。盡管這些嚴重不良事件已經發生，但這關系到未來相關患者的安全，仍需重點關注該臨床研究的安全性問題。因此，倫理審查應要求研究方案中預先假定了這種情況的可能，并采取相應措施[14]。

2.6 風險與受益

真實世界研究雖然屬于臨床研究，但在實踐中也有很大不同。臨床研究和治療實踐可以并行進行，但是任何實踐活動一旦涉及臨床研究就必須接受倫理審查。1979年《貝爾蒙報告》指出臨床研究與治療實踐之間有著實質性區別，因為治療實踐是醫生從患者實際需求出發，為其提供特定的診斷或治療幫助，且具有合理的成功預期，首要關注的是患者個人利益；臨床研究的目的是創造或增加普遍知識，旨在檢驗一個假設，得出結論，從而發展或貢獻概括知識，不會為受試者提供個體化幫助。判斷傷害的風險很復雜，因為可能的傷害有很多種形式。身體傷害往往最明顯，更容易預測和判定，心理傷害卻很難預測。在探索遺傳條件的臨床研究中可能會產生社會危害。例如，研究需要一個孩子和父母雙方的血樣，并且在研究過程中發現父親不是孩子的血親，就有可能造成社會傷害。與傳統的臨床研究側重于研究干預的風險不同，真實世界研究應更關注數據安全和隱私保護相關風險[15]。

3 倫理審查要點

受試者權益保護是真實世界研究倫理審查的核心。與臨床試驗不同，真實世界證據一般不涉及藥物和醫療器械臨床試驗本身引起的安全性和有效性問題，因此，要重點關注數據安全和保障受試者權益。真實世界研究的倫理審查既要立足現有的倫理審查框架，又要引入突破創新，在保證審查質量的同時提高審查效率。

3.1 探索新的數據采集模式和標準

真實世界研究的數據采集是實施的難點。為保障真實世界研究采集數據的準確性、一致性、完整性及可溯源性，建議根據不同的適應證、監測指標和藥物或醫療器械臨床使用特點，設計相應的數據采集方法，包括對醫療機構管理系統、電子病歷卡、醫療機構設備數據、可穿戴設備數據、不良反應監測數據、死亡數據的獲取。在醫療機構信息系統之外，利用區塊鏈技術，建立可聯接相關數據的軟件平臺，集成開展真實世界研究所需要的所有真實世界數據源數據，并能對數據根據既定研究方案進行自動及后續人工分析[5]。探索新的、高效的、可靠的數據采集模式，提高臨床研究質量，更好地滿足藥物或醫療器械注冊申報對臨床研究數據溯源核查的要求[4]。

3.2 方案設計科學合理

真實世界研究必須具有明確的或潛在的社會價值和科學價值，并符合倫理要求。設計不合理、方法不恰當、數據不充分將導致受試者暴露于不必要的風險中，且浪費人力物力。真實世界研究使用大量的數據，需要大量的調查工作，也會留下大量的無用數據。因此，是否設計了一個有價值、合理、可行的研究方案是倫理審查的關鍵要點。對真實世界研究的倫理審查，需排除商業推廣的目的，研究設計應能回答研究提出的科學問題，研究方案中要求收集的數據不可超過回答相關研究問題所需的數據范圍。不能以研究的名義收集超出研究目的的臨床數據。病例報告表是數據收集范圍的詳細體現，需仔細審查[14]。

3.3 落實知情同意

真實世界研究以臨床研究信息共享系統為基礎，通過傳統的知情同意方式讓每個受試者充分知情同意，這在實踐上面臨諸多難題，因此可以采用不同要求、不同層次的方式以更好地落實知情同意。電子知情同意作為一種高效、便捷的形式，在新型冠狀病毒肺炎疫情防控期間得到了廣泛應用。美國受試者保護辦公室與FDA等機構于2016年聯合發布了《電子知情同意使用問答指南》，明確了電子知情同意相關流程和各方職責等關鍵性問題[15]。泛知情同意為保障受試者知情權與自主性提供了一種新思路。隨著生物樣本庫的廣泛建立和應用，泛知情同意逐漸得到關注。與特定的知情同意不同，泛知情同意是指患者可自主選擇是否同意參與未來某一類型的研究。所有納入臨床研究共享系統的就診患者均應被告知其治療信息可能用于未來某研究，同時明確這些信息的適用范圍、訪問權限以及保障患者的隱私和信息安全，以規范生物樣本信息在未來研究中的應用。

動態知情同意是讓受試者參與到使用其個人數據過程中的一種新方法。在初次知情同意后，受試者的數據以后每次被用于新研究之前，都要再次獲得知情同意，且受試者有權隨時退出研究。動態知情同意讓信息披露與知情同意處于開放、持續、動態變化的過程中，可以彌補泛知情同意中受試者不能隨時退出研究和研究過程不透明的弊端，且不會改變泛知情同意的高效優勢。“動態+泛知情同意”不僅可以強化受試者的中心地位，讓其對個人信息掌握更多的主動權，維護了患者作為受試者的權益，還使研究過程更加公開，風險管理得以改善[11]。

不同類型真實世界研究的知情同意側重有所不同。回顧性或利用剩余生物樣本的真實世界研究在申請免除簽署知情同意書時，倫理委員會應審查免除簽署知情同意書的合理性，遵守研究具有重要社會價值的原則，且研究風險不超過最低風險，免除簽署知情同意書不會威脅到受試者及其群體的健康和權益。對于前瞻性真實世界研究的數據采集和實施，知情同意的內容應側重于闡明真實世界數據的用途、受試者隱私保護、數據安全相關技術以及管理等措施[7]。

3.4 保護受試者隱私

雖然真實世界研究對受試者的臨床診療過程沒有任何干預，但將他們納入研究，并收集其生物樣本數據會給他們帶來潛在的心理、經濟、社會等風險。因此，應加強受試者信息安全和隱私保護，降低受試者因隱私泄露造成損害的風險。一方面，應采取適當措施確保信息安全。例如，臨床研究集成系統中的數據應加密存儲；防火墻應定期升級，以保護計算機系統，防止未經授權的用戶入侵；在數據傳輸和應用過程中，需要對受試者的隱私進行加密和隱藏等；另一方面，隱私保護不僅要關注技術問題，還應重視數據安全以及合理合規使用數據等倫理問題。

3.5 利益沖突管理

臨床研究存在經濟和非經濟利益沖突，需加強其利益沖突管理[16]。利益沖突管理的核心目的是避免研究者通過真實世界研究獲取非法利益。真實世界研究中，除了關注受試者權益外，還應考慮申辦者向研究者提供合理的勞動報酬，因為研究者也面臨工作和生活壓力。但是，真實世界研究不應被用作促進藥物和醫療器械銷售的商業手段，申辦者不應通過此類研究間接地實現產品推廣，避免相關研究者落入獲取不正當收入的陷阱[14]。

3.6 良好的風險受益比

研究風險與受益評估應從心理、經濟、社會等多方面進行考量。研究者不是該研究風險的最佳判斷者，也不能在支撐自身研究時對倫理原則的考量最為平衡。倫理委員會的審查和監管有助于保障真實世界研究中受試者有良好的風險收益比。研究者應當在入組受試者、收集數據、分析處理和結果發表的全過程中進行嚴格風險管控，并在研究開展之前制定合理的風險管理計劃。在真實世界研究中，可能出現超說明書使用的情況。倫理委員會應該重點審查超說明書使用的必要性，以及是否有循證醫學證據，并要求研究者制定完善的應急預案，以確保在出現問題時能最大限度地保護受試者的健康和權益[17]。

3.7 公平選擇受試者

公平篩選受試者不僅可以防止對弱勢群體的剝削，而且也可保障其權益，促進研究責任與利益的公平分配。真實世界研究的研究對象是臨床診療中的患者，在治療過程中沒有研究干預，因此在這個階段可以避免不公平性。對于一個特定的真實世界研究，研究者必須制定納入和排除標準，應公平地納入合適的受試者，以確保結果的科學有效性。

4 小結

我國雖然已經建立了一套較完整的臨床研究規范和技術體系，但仍處于發展階段，正不斷完善。研究者、倫理委員會和醫療機構要加強自身能力建設，增強倫理意識，提高風險識別力。對于真實世界研究面臨的倫理問題，倫理審查必不可少。規劃和開展符合社會需要的高質量真實世界研究，并在社會可接受的倫理框架內進行，有助于加快我國藥物和醫療器械的上市步伐。