涉及婦女的藥物臨床試驗倫理審查要素探討

盧嘉麗，陳怡祿，馮 瓊

(廣州市婦女兒童醫療中心倫理委員會，廣東 廣州 510623，lujiali361@163.com)

2020年7月1日起施行的《藥物臨床試驗質量管理規范》中指出，倫理委員會在履行職責時應特別關注弱勢受試者[1]。婦女通常并不被視為弱勢受試者，但是因其可懷孕生育的特點，育齡期婦女尤其是孕婦、哺乳期婦女參加藥物臨床試驗，涉及生育能力、妊娠、胎兒和嬰兒的風險和受益，因此在倫理審查時同樣需要給予特別關注。廣州市婦女兒童醫療中心于2012年10月獲得藥物臨床試驗機構資格認定。臨床試驗的受試人群均為婦女和兒童。結合臨床試驗項目的審查經驗，本文對育齡期婦女以及孕婦、哺乳期婦女參加藥物臨床試驗的相關倫理問題進行探討并提出建議，以便更好地保護婦女受試者的健康和權益，保證藥物臨床試驗的質量。

1 育齡期婦女、孕婦、哺乳期婦女參加藥物臨床試驗的重要性

試驗藥物可能會給育齡期婦女的生育能力和胎兒的發育帶來不良影響，美國食品藥品監督管理局(FDA)在二十世紀曾立法限制育齡期婦女參加新藥臨床試驗。涉及人的臨床試驗應包含不同性別的人群，這樣試驗結果才能使該疾病的所有患者群體都受益。將育齡期婦女排除在臨床試驗之外，剝奪了她們從臨床試驗中獲取新的健康知識的權利，實際上是不公平的。臨床試驗人群中如果沒有婦女受試者，也就缺乏了藥物在婦女群體中作用的健康數據，從而影響這些人群的藥物開發和使用[2]。針對這種情況，FDA在二十世紀九十年代頒布了針對性別研究和評價的指南，強調在臨床試驗中受試者應包括兩性人群，以及在育齡期婦女進行臨床研究的注意事項等。《赫爾辛基宣言》(2013修訂版)指出，“應使那些在醫學研究中缺乏代表性的人群有適當的機會參加研究”[3]。國際醫學科學組織理事會(CIOMS)指出，婦女必須被納入健康相關的研究中，除非有合理的科學理由將她們排除在外[4]。因此，納入育齡期婦女參加臨床試驗是符合醫學倫理原則和有必要的。

孕婦和哺乳期婦女因其生理的特殊性不屬于常規納入藥物臨床試驗的人群，但是她們在孕期、哺乳期用藥的現象十分普遍，而且這些藥物很多時候并沒有經過嚴格的臨床試驗以確定其在孕期和哺乳期的安全性和有效性[5]。將孕婦和哺乳期婦女排除在臨床試驗之外的后果是，她們所使用的藥物對于其妊娠、胎兒和嬰兒的風險和受益缺乏臨床試驗數據。很多臨床試驗階段沒有這些人群參加過的新藥上市后，藥品說明書在“妊娠期用藥”“哺乳期用藥”項都只能用“尚不明確”“慎用”等表述，這給她們用藥帶來了極大的困難。因此，在獲取最佳前期研究數據的基礎上，設計出科學、合理的藥物臨床試驗方案并嚴格按照規范實施，對保障妊娠期、哺乳期婦女用藥需求有重要意義。

2 育齡期婦女、孕婦、哺乳期婦女在藥物臨床試驗中的特殊性

育齡期婦女具有生育能力，如果在參加臨床試驗過程中懷孕，可能會給自身及胎兒帶來未知的風險，因此在臨床試驗的設計和實施過程中都需要予以特殊考慮和特別關注。除了生殖系統外，女性在身高、體重、體脂含量、生理周期激素水平變化、飲食健康習慣等方面因素都與男性具有一定的差異，可能影響試驗藥物的體內行為、安全性和有效性[2]。目前我國在藥物研發階段還沒有規定要求針對性別差異進行研究、分析和評價，但是可以預期這是一個醫學臨床研究的發展趨勢。

孕婦和哺乳期婦女具有特殊的生理和健康需求。懷孕期間，孕婦的生理特性均發生顯著變化，包括血容量、體脂、激素水平等，導致妊娠與非妊娠婦女在接觸同等劑量的藥物時會產生敏感性的差異[6]。另外，胎兒在孕婦體內還處于未發育完全階段，而大多數藥物都能穿過胎盤屏障[7]，使得胎兒更容易接觸到這些藥物而可能產生不良后果。同理，如果哺乳期婦女參加藥物臨床試驗，那么其哺乳的嬰兒可能因攝入母乳而接觸到試驗藥物。因此，把孕婦或哺乳期婦女納入藥物臨床試驗，除了要考慮該群體自身的特殊性，還要顧及對其胎兒或嬰兒的影響。

3 涉及育齡期婦女的藥物臨床試驗倫理審查要素

3.1 納入育齡期婦女的前提

計劃納入育齡期婦女的藥物臨床試驗，除了要遵循現有的國際倫理原則和我國的倫理規范，還應考慮這類人群的生理特性。不論是針對婦科疾病還是婦女作為代表群體參加的藥物臨床試驗，首先要對試驗中使用的藥物(包括對照藥)進行評估，如果通過前期研究證實或懷疑有致畸或影響生育能力的藥物，那么就不能把育齡期婦女作為受試者納入。如果試驗藥物對孕婦、胎兒或嬰兒有潛在風險，則應明確排除孕婦和哺乳期婦女。研究者應保證育齡期婦女通過妊娠檢查，以及研究期間獲得有效的避孕方法。盡管如此，育齡期婦女受試者仍有可能在研究過程中懷孕，因此方案中應包括有效的應對措施，甚至需要明確說明試驗結束后多久才能懷孕。

3.2 知情同意

對于育齡期婦女參加的藥物臨床試驗，知情同意應重點告知在試驗過程中懷孕的風險、應對措施以及以下信息：試驗中使用的藥物可能對孕婦和胎兒具有不可預測的風險；試驗過程中如發現懷孕，應立即通知研究者；懷孕后有自主選擇是否終止妊娠的權利。如果受試者決定繼續妊娠，應進行針對妊娠隨訪以及孩子健康信息收集的知情同意。

涉及育齡期婦女的臨床試驗只需要婦女本人的知情同意，配偶或家屬的許可絕不能代替個體的知情同意。婦女在決定參加試驗前可以與其配偶或家屬商量，或者自愿地獲得他們的許可，這在倫理上是允許的[8]。

3.3 特殊保護措施

對于育齡期婦女參加臨床試驗，方案中應有特殊的保護措施，包括：入組前的妊娠檢查；有效避孕方法的建議；一旦懷孕后給受試者充分的思考來決定是否繼續妊娠；如果受試者選擇終止妊娠，應提供安全、合法的人工流產保障；如果受試者選擇繼續妊娠，必須向其本人、胎兒及出生后的嬰兒提供醫學隨訪和必要的檢查，以保證受試者及其嬰兒的健康。

4 涉及孕婦、哺乳期婦女的藥物臨床試驗倫理審查要素

4.1 納入孕婦、哺乳期婦女的前提

孕婦、哺乳期婦女在藥物臨床試驗中屬于弱勢群體[9]，納入應首先要強調必要性：臨床試驗必須是針對該群體特有的疾病或健康問題且不能由其他群體替代實施；當試驗對該群體沒有直接受益時，試驗風險一般不得大于最小風險，除非該臨床試驗具有重大社會價值，經倫理委員會同意，試驗風險程度可略有增加[4]。

涉及孕婦、哺乳期婦女的藥物臨床試驗除了必須遵循公認的科學原則，還應當提供動物實驗和臨床前研究關于致畸、致突變方面的基礎數據，以及在以一般人群為受試者的研究中獲得的有效性與安全性的可靠證據。即使進行了動物實驗，仍不能保證試驗藥物絕對沒有致畸或致突變的問題，因此對于孕婦、哺乳期婦女參加藥物臨床試驗，研究者和倫理委員會應當極為審慎地考量其必要性和合理性。

4.2 風險與受益

以孕婦、哺乳期婦女為受試者的臨床試驗不僅要考量受試者本人的風險和受益，還應綜合考慮該試驗對胎兒或嬰兒可能帶來的影響，尤其要特別關注試驗是否會給受試者及其子代帶來嚴重、不可逆的傷害。

風險和受益的判斷應根據試驗的目的來考慮：針對孕婦健康的試驗，以孕婦的利益為優先，且試驗對胎兒的風險已經降到了最低；針對妊娠的試驗，對胎兒的風險程度應不大于最小風險；針對宮內胎兒的試驗，對胎兒的預期受益應大于且能合理解釋其涉及的風險[9]。不論什么目的，都應遵循風險最小化原則：①具有潛在個人利益的臨床試驗，潛在的個人利益應大于風險；②沒有潛在個人利益的臨床試驗，風險程度不得超過最小風險；③當臨床試驗具有重大的社會價值，且該試驗只能對孕婦或哺乳期婦女進行時，倫理委員會可以同意試驗風險程度略高于最小風險。

4.3 知情同意

孕婦、哺乳期婦女參加臨床試驗前除了基本的知情同意要素外，還應當被告知：試驗對她們自身、妊娠和胎兒、哺乳和嬰兒的風險；如果風險不確定或風險證據不足時，也應明確說明；同時也應該說明妊娠的不良結局與參加試驗沒有必然的聯系。

孕婦是對其本人和其胎兒接受試驗風險作出最終決定的人，絕不允許由其他人的許可取代孕婦的個人知情同意。針對孕婦或妊娠的試驗，如果孕婦愿意，可以與胎兒父親協商，但后者不應擁有決定權。針對宮內胎兒的試驗，還需要獲得胎兒父親的知情同意，如果胎兒父親身份或下落不明，或無民事行為能力，則可以只獲得孕婦本人的知情同意。哺乳期婦女參加的臨床試驗，如果涉及嬰兒，也需要獲得嬰兒父親的知情同意。對于選擇終止妊娠的受試者，研究者應當充分告知終止妊娠的相關信息，包括終止妊娠的風險、時機和方法等，但研究者無權參與決定。

4.4 特殊保護措施

申辦者應在藥物臨床試驗開展前與研究者充分地溝通，通過完善的方案設計和規范的操作流程，最大限度地降低因試驗設計不合理或操作不當而產生的風險。試驗方案應包括對孕婦或哺乳期婦女的嚴格保護措施，如風險防控計劃、用藥前的風險評估、用藥后的跟蹤調查、妊娠結果和子代健康狀況的監測計劃等。在臨床試驗過程中，研究者應確保風險的防控設施齊全，一旦發現藥物對孕婦的身體造成傷害，應及時采取搶救措施，將傷害控制到最低。

如果試驗過程中可能涉及放棄妊娠，應當在試驗前評估并保證婦女能夠獲得合法、及時和安全的終止妊娠措施。對于決定終止妊娠的受試者，研究者應確保終止妊娠所采取的措施安全、風險最小化。如果母乳喂養的嬰兒可能因通過攝入母乳而接觸到試驗藥物，此類試驗還應根據涉及嬰兒的倫理規則進行審查。

5 結語

育齡期婦女、孕婦和哺乳期婦女參加臨床試驗的合理性和重要性已經在國內外的倫理規范和指南中得到了共識，但是由于該群體尤其是孕婦的特殊性，以她們為對象開展的藥物臨床試驗還存在一些倫理問題。孕婦特殊的生理因素導致藥物的體內過程復雜且難以預測。雖然從早期的動物實驗中可以獲知藥物的潛在危害，但物種間的差異致使藥物用于孕婦和胎兒具有不確定性。這種風險和受益的不平衡是孕婦參加藥物臨床試驗面臨的主要倫理問題以及受阻的重要原因[6]。此外，在法規指南和專家共識方面，婦女參加藥物臨床試驗的關注度還有待提升。原國家食品藥品監督管理總局在2016年發布了《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》，給兒童藥物臨床試驗提供了很好的指導[10]。我國《藥物臨床試驗質量管理規范》和《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》等法規文件中雖然有提到對孕婦等弱勢受試者進行特殊保護，但僅限于倫理原則層面，并未有具體操作細則[11]。綜合上述問題，建立細致、完善的法律法規和統一的倫理審查標準，是確保藥物臨床試驗規范、有效開展的必要保障。本文結合國內外文獻指南原則和審查經驗，從納入前提、風險與受益、知情同意、特殊保護措施等倫理審查要素進行了分析和探討，以期業內對涉及婦女的藥物臨床試驗給予更多關注和討論，并形成具體的、同質化的倫理審查標準。只有在申辦者、研究者、研究機構和倫理委員會共同協作的基礎上，通過對試驗全過程的嚴格監控，才能最大限度地保障婦女的健康和權益，保證藥物臨床試驗的質量。