非酒精性脂肪性肝病的流行病學及防治

丁雪嬌，趙雙清，李雅麗

新疆醫科大學第一附屬醫院綜合內四科/特需內科，烏魯木齊 830054

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指在除外引起肝臟脂肪堆積的繼發性原因(酗酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝病以及藥物等)的基礎上以肝臟脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，在臨床上通常由肝臟影像學或活檢來做出診斷。NAFLD 的范圍從單純的肝臟脂肪變性或非酒精性脂肪肝(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH是指在組織學上明確的肝臟脂肪變性、肝臟炎癥以及伴有或不伴有纖維化的肝細胞氣球樣變。NASH可進展為肝硬化和肝細胞癌[1]。NAFLD不僅參與心腦血管疾病及代謝性疾病等的發病，而且迅速成為終末期肝病和肝移植的主要原因，因此NAFLD已經成為影響人類健康的重要公共衛生問題。本文就NAFLD的流行病學、危險因素及預防的進展進行綜述。

1 NAFLD的流行病學

1.1 NAFLD發病率 關于NAFLD 的發病率，需要對調查人群在一定時間范圍內進行前瞻性研究，目前尚缺乏高質量的研究數據。日本的一項研究平均隨訪了414 d，在3 147名參與者中觀察到308例非酒精性脂肪肝新發病例，顯示NAFLD的年發病率為10%[2]。2016年的一項薈萃分析顯示，以色列和亞洲(僅適用于中國和日本)的匯總區域發病率為每1 000人年28.01例(95%CI：19.34～40.57)和每1 000人年52.34例(95%CI：28.31～96.77)[3]。一項薈萃分析顯示，1999 年至2019年期間在亞洲NAFLD的匯總發病率為每1 000人年50.9 例(95%CI：44.8～57.4)[4]。一項來自美國的社區隊列研究報告稱，1997年NAFLD的發病率為每10萬人年62例，到2014年較前增加了5倍，為每10萬人年329例。增幅最高的年齡段為18～36歲，從每10萬人年20例到每10萬人年140例[5]。這些研究表明了NAFLD的發病率呈現明顯的上升趨勢，且趨于年輕化。目前關于NAFLD發病率的研究數據仍較少，其真實的發病率仍然需要進一步的研究來確定。

1.2 NAFLD的患病率

1.2.1 中國患病率 中國一般人群中 NAFLD 的患病率從5%到24%不等，但總體來看，由于糖尿病和肥胖癥的流行，NAFLD 的患病率在中國迅速增加[6]。一項薈萃分析結果顯示我國2000—2006年NAFLD的患病率為18.2%，2007—2009年為20.0%，2010—2013年為20.9%，呈現出逐漸上升的趨勢[7]。我國NAFLD患病率與年齡、性別及地區、經濟水平有關。一項流行病學研究表明，中國NAFLD的成人患病率為6.3%～27.0%，城市高于農村，男性高于女性，東部沿海高于內陸地區[8]。吳挺豐等[9]研究發現，2011年吉林患病率為15.5%；2012年成都患病率為10.3%；2012年香港患病率為28.6%；2013年北京患病率為39.5%；上海的患病率從2003年的12.9%增長到2016年的43.3%。根據上述地區患病率的研究發現，NAFLD的患病率與該地區的經濟發展情況密切相關。

1.2.2 國外患病率 目前有研究表示全球NAFLD的總體患病率為25.2%，在5年內增長了10%，但其中存在顯著的地域差異[3]。

在中東各地區平均患病率為32%。伊朗報道NAFLD患病率為4.1%，而以色列報告NAFLD患病率為30%，沙特阿拉伯的NAFLD患病率為16.6%[10]，最近一項流行病學調查，土耳其NAFLD的總體患病率為48.3%，其中≥50歲的肥胖男性有更高的患病率[11]。

南美洲NAFLD的患病率平均為31%[12]，該數據主要來源于巴西；智利的患病率為23%；哥倫比亞的患病率為26.6%；一項基于南美洲多地區(秘魯、烏拉圭、阿根廷、厄瓜多爾、巴拉圭)肥胖研究估計NAFLD的患病率是從秘魯的13%至烏拉圭的24%間不等[13]。

多數亞洲地區城市化進程不斷加快，導致人們的不良生活方式(久坐、缺乏運動、油膩飲食等)，加速了肥胖和NAFLD的發展進程。有研究表明日本NAFLD的平均患病率為29.7%[14]。印度的NAFLD患病率為8.7%～32.6%不等。斯里蘭卡的NAFLD患病率在城市和農村分別為32.6%、18.0%[11]。

歐洲NAFLD的患病率為24%[10]，其中，希臘的NAFLD患病率為41%[15]，西班牙男、女患病率分別為33%、20%[16]。

在大洋洲，澳大利亞NAFLD的患病率為20%～30%，新西蘭的NAFLD患病率僅為13%[11]。全球NAFLD的患病率，仍有部分地區數據少，不能體現其真實患病率，此后仍需要多中心的臨床研究進行分析總結。

2 危險因素

2.1 不可變的危險因素

2.1.1 性別與年齡 研究[17]發現，NAFLD的平均發病年齡為50～55歲，在南亞地區，巴基斯坦的平均發病年齡為45歲，印度為38歲，均較西方國家年輕化。馬來西亞的一項研究報道稱，男性的患病率(35.3%)較女性(16.3%)更高[18]，在西方及南亞地區都表現為男性發病率高于女性。女性NAFLD的患病率在50歲以后逐漸接近男性甚至高于男性，這可能與絕經后女性激素分泌減少有關[19]。

2.1.2 種族與基因 多項西方研究報道NAFLD的患病率存在種族差異。美國的一項基于多種族人群的研究中，雖然代謝綜合征(MS)的患病率一致，但非洲裔美國人的NAFLD患病率顯著低于西班牙裔美國人。另一研究發現，即使2個種族的糖尿病患病率同樣高，但西班牙裔美國人中的隱源性肝硬化(現在被認為是由 NASH引起)的患病率最高，而非洲裔美國人的患病率最低。這些研究結論可歸因于PNPLA3基因多態性，增加了NAFLD的易感性，這在西班牙裔美國人中更多見[19]。在亞洲，馬來西亞多民族人群的幾項研究發現，印度人(33.5%)的NAFLD患病率最高，依次是馬來人(32.5%)和華人(19.9%)[20]。隱源性肝硬化的比例在印度人和馬來人中更高，為 21%，而華人為12%[21]，這反映了在不同種族中NAFLD患病率存在差異。同時在一項針對198例健康對照者和114例經活檢證實的NAFLD患者的研究中，與華人相比，馬來人和印度人的PNPLA3 基因變異比例似乎更高[20]；這表明不同種族對基因多態性的易感性可能存在差異。

2.2 可變的危險因素

2.2.1 2型糖尿病 2型糖尿病是NAFLD最重要的獨立危險因素之一。主要是胰島素抵抗刺激外周脂肪細胞分解和過量的三酰甘油在肝臟蓄積導致脂肪變性。在全球范圍內的2型糖尿病患者中，55.5%可通過質子磁共振波譜分析(MRS)診斷為NAFLD，59.7%通過超聲或肝酶診斷為NAFLD[22]。有研究[17]發現，NAFLD患者2型糖尿病的患病風險比健康人群高1.6倍，無論肥胖還是體重指數(BMI)正常的人，在診斷NAFLD后的3年內患糖尿病的風險增加3～4倍。研究[22]報告，與健康對照組相比，NAFLD 患者的糖尿病患病率高出6倍。在美國，37.3%的2型糖尿病患者經過肝活檢診斷為NASH，17.0%進展為晚期肝纖維化。NAFLD會增加2型糖尿病與心血管并發癥的風險，且2型糖尿病易導致更高的肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌及肝臟和心血管相關的死亡率[23]，從而增加肝病導致的疾病負擔。

2.2.2 肥胖和MS 盡管肥胖與2型糖尿病高度相關，但多變量分析顯示肥胖與NAFLD和NASH獨立相關[24]，肥胖易導致胰島素抵抗、脂肪代謝失衡。NAFLD還與高脂血癥(69%)、MS(42%)和高血壓(39%)有關。肥胖人群中NAFLD的全球患病估計在30%～37%。同時，在全球NAFLD患者中，肥胖人數占51%[3]，特別是腹型肥胖與NAFLD密切相關[25]。即使體質量在正常BMI范圍內，腰圍的增加也會使肝脂肪變性的風險顯著增加[26]。盡管肥胖病例與非肥胖病例的血脂異常、NASH和晚期纖維化的發生率相似，但非肥胖NAFLD病例的肝臟炎癥活動程度和輕至中度纖維化的程度明顯較低[27]。

2.2.3 飲食 高熱量的攝入是肥胖和2型糖尿病的危險因素，但有研究表示某些食物可能更易導致人們患NAFLD，比如果糖。果糖由于其代謝通路不同，過多攝入會增加NAFLD的患病風險[26]。美國一項研究發現，每天喝兩杯含高果糖的糖漿飲料，持續6個月就會誘發肝臟脂肪標志物的升高，同時還有體質量和心血管疾病標志物不同程度的升高[28]。還有研究表示，NAFLD的患病風險可能與經常吃快餐(P=0.049)有關[26]。

2.2.4 睡眠不足 睡眠不足或睡眠質量差會導致激素代謝紊亂，例如糖皮質激素、瘦素、生長釋放肽水平等，從而增加肥胖的風險。雖然有研究報道，睡眠不足及睡眠質量差與NAFLD風險增加顯著相關[29]。但最近一項研究發現，睡眠時間超過8 h也會增加NAFLD發展的風險[30]。睡眠與NAFLD之間的關系是復雜的，主要認為是由白細胞介素6和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子介導的，導致下丘腦-垂體-腎上腺軸以及胰島素/胰高血糖素代謝調節紊亂[29]。

3 防治

目前NAFLD治療的目標已經從單純清除肝臟中的脂肪轉變為系統地治療脂肪肝的代謝危險因素[31]。治療NAFLD的首要目標是通過降低體脂質量來改善胰島素抵抗，預防和治療2型糖尿病等代謝綜合征，從而減輕疾病負擔；次要目標是減少肝臟脂肪堆積，防止肝臟脂肪變性發展為脂肪性肝炎，對于NASH或肝脂肪變性纖維化的患者，治療目標還應包括預防肝病進展，以及治療肝硬化、肝癌和其他相關并發癥[32]。

目前還沒有確定的保肝藥物可用于NAFLD的常規治療，減少能量攝入和增加運動鍛煉是治療NAFLD的基石[11]，臨床醫生的首要工作是通過健康教育提高患者的認知水平、指導飲食及增加體育鍛煉，減輕患者體質量，從而降低肝內脂肪(IHL)的含量，改善肝功能和非酒精性脂肪肝的嚴重程度[33]。

健康的飲食結構會減低NAFLD的發病率、延緩疾病進展，同時對降低心血管疾病的發生率和死亡風險有益[31]。研究發現對防治NAFLD有益的飲食包括：(1)地中海飲食，其特點是大量攝入未經加工的高纖維食物，如水果、蔬菜、全谷類、堅果等，減少紅肉和反式脂肪的攝入，這種飲食結構會減少肝臟脂肪堆積，研究發現地中海飲食可以使MRS測量的肝內脂肪相對減少40%，從而降低成人脂肪變性的風險和嚴重程度，還可能會削弱NAFLD的遺傳易患性[34-35]。(2)限制果糖攝入量，避免食用添加果糖的加工食品和飲料；(3)食用富含長鏈ω-3和多不飽和脂肪酸的食物；(4)用未經加工的高纖維素食物替代快餐、面包等加工食品；(5)避免過量飲酒。總之應該限制含糖飲料、面包等精制食物的攝入，增加全谷類食物、多不飽和脂肪酸和膳食纖維的攝入量，鼓勵低脂肪、低碳水化合物的健康飲食模式[35]。

肥胖是NAFLD的一大危險因素，NAFLD的患病率與BMI成正比，研究報道，NAFLD在普通人群中的患病率約為25%，但在肥胖人群中達90%以上，這一數據突出了將體質量管理納入NAFLD防治的重要性[12]。NAFLD患者體質量減輕3%～5%可改善MS，逆轉單純性肝脂肪變性；減輕7%～10%可降低血清轉氨酶水平，改善NASH；體質量下降至少10%并維持1年才能逆轉肝纖維化[32]。運動訓練作為治療NAFLD的有效方法是通過降低肝內脂肪含量，增加脂肪酸的β氧化，減輕肝細胞凋亡，增加胰島素敏感性，從而改善非酒精性脂肪肝[36]。研究發現運動鍛煉不僅可以降低血清丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶的水平，改善肝臟和內臟脂肪堆積，與NAFLD和NASH的發病呈負相關，而且對NAFLD相關的心血管危險因素和預防疾病進展發揮有益作用[37-38]。

綜上所述，NAFLD防治的根源在于生活方式的調整，即改變飲食結構和增加鍛煉。然而目前人們對于NAFLD的認知度較低，因此，加強認知行為干預，教育患者保持健康飲食和體育鍛煉，對改善預后、提高生活質量、延長預期壽命有重要意義。