血液透析濃縮物的質量評價與改進建議

葉曉燕（通信作者），韓聰，顏林，柯軍，黃麒諭

廣東省醫療器械質量監督檢驗所·國家藥品監督管理局體外循環器械重點實驗室·廣州市生物醫用血液凈化材料研究與開發重點實驗室 （廣東廣州 510663）

血液透析是通過彌散、對流、超濾、吸附等機制清除體內有害物質，維持水電解質平衡[1]。血液透析及相關治療用濃縮物（簡稱血液透析濃縮物）是指血液透析、血液透析濾過等相關治療使用的濃縮液或干粉，治療時與透析器、透析管路、血液透析用水、血液透析設備等共同使用，為患者提供有效的血液透析治療[2]。在血液透析過程中，為了達到血液凈化和電解質酸堿平衡的目的，血液透析液的作用極為關鍵。常用的血液透析濃縮物為碳酸氫鹽透析濃縮物，由A 濃縮物與B 濃縮物組成。A 濃縮物主要成分為鈉、鉀、鈣、鎂、氯及少量調節pH 用的醋酸根或其他替代物；B 濃縮物主要成分為碳酸氫鈉，部分還含有氯化鈉。

在我國，血液透析濃縮物按照Ⅲ類醫療器械管理，為國家重點監管醫療器械。近年來，血液透析的不良反應事件時有發生，基于此，國家藥品監督管理局委托相關機構對血液透析濃縮物開展了連續6年的監督抽檢工作。本文針對在血液透析濃縮物注冊檢驗和監督抽檢中發現的質量問題，提出改進建議，為提升產品質量及監管效果提供參考。

1 產品質量概況

血液透析濃縮物的現行有效行業標準（以下簡稱行標）是YY 0598-2015《血液透析及相關治療用濃縮物》，該標準規定了血液透析濃縮物的溶質濃度、微生物限度、細菌內毒素、裝量等關鍵技術要求[3]，該標準的發布對行業監管和產品質量的提高起到了積極作用。近年來，國家藥品監督管理局逐步加大對該類產品的飛行檢查以及監督抽檢力度，通過加強監管，血液透析濃縮物的質量有較大提高，從監督抽檢結果看，血液透析濃縮物的不合格率有所降低，部分企業改進了生產工藝，完善了生產體系的符合性和質量管理。

值得關注的是，近5年來新取得注冊證的企業較多，國內血液透析濃縮物生產企業接近50家，部分中小企業自檢能力有限。我們在日常注冊檢驗和監督抽檢中發現，溶質濃度、微生物限度、裝量不合格現象時有發生，本文將對這些項目進行不合格原因分析并提出整改建議。

2 產品質量分析和改進建議

2.1 溶質濃度

鈉離子是細胞外液的主要陽離子，透析液中的鈉離子濃度對患者血壓的穩定起著重要作用。依據行標規定，鈉離子應為標示量的97.5%～102.5%，允差為±2.5%。鈉在透析液中的含量最高，濃度約為138 mmol/L，是影響透析液電導率的主要物質，主要來源于A 濃縮物中的氯化鈉和B 濃縮物中的碳酸氫鈉。在日常注冊檢驗中較常出現鈉離子不合格現象。

氯離子是細胞外液維持滲透壓的主要陰離子，調節與控制著細胞外液的容量和滲透壓。依據行標規定，氯離子應為標示量的95.0%～105.0%，允差為±5.0%，在透析液中濃度約為110 mmol/L，主要來源于A 濃縮物中的氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂，少數配方B 濃縮物也含有氯化鈉。氯離子濃度較好控制，但2011年國家監督抽檢曾檢出氯離子含量不合格的情況。

鉀離子濃度是影響心臟節律和收縮力的因素之一，可改變透析過程中心血管的耐受性，鉀離子濃度失衡可能誘發心律不齊；鈣離子濃度對維持機體鈣的動態平衡極為重要，且可避免患者體內鈣代謝紊亂而導致的不良反應；鎂離子是一種細胞內陽離子，主要存在于骨細胞中[1]。以上3種離子來源于原料氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂，鉀、鈣、鎂離子在透析液中的常規濃度依次為2、1.5、0.5 mmol/L，遠低于鈉、氯離子，且濃縮物中氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂原料含量占比較少，較難均勻混合于大量的氯化鈉原料中。2018年國家監督抽檢發現同一企業兩批次樣品的鉀離子濃度較大偏離標稱值，且同批樣品間鉀離子濃度也相差較大。我們在日常注冊檢驗中發現，鈣、鎂濃度常出現不合格的情況。

溶質濃度不合格的原因可能為：（1）原輔料質量不合格；（2）原輔料稱量不準確；（3）投料過程有損耗；（4）混合設備粘附原輔料；（5）混合時間過短，原輔料混合不均；（6）混合時間過長，不同比重的粉劑發生分層；（7）未嚴格進行中間品檢測，無法保證成品溶質濃度均一。

根據以上分析，我們提出以下改進建議。（1）企業加強原輔料質檢工作，確保原輔料無雜質、變質；防止粉質太細的原輔料出現揚灰，導致濃度不均或偏低。（2）確保稱量器具準確度合格，準確稱量原輔料。（3）加強生產工藝驗證工作，由于各種原輔料所占比例、比重、顆粒大小差異較大，一次將所有原輔料混合，極易出現濃度不均一現象，做好投料順序驗證工作可有效防止濃度不均一現象；依據不同的攪拌機器的性能，做好攪拌時間驗證工作，防止攪拌時間過短混合不均勻或時間過長導致原輔料變質吸水。（4）加強清場工作，避免混合設備粘附原輔料，影響下一批產品濃度。（5）加強對中間品的檢測，保證成品溶質濃度合格。

2.2 微生物限度

微生物限度是檢測透析液質量的關鍵指標之一，它關系到血液透析的安全性。雖然大多數微生物不能通過透析器的半透膜進入人體，但微生物是血液透析過程中內毒素的主要來源之一。有研究表明，在透析液中生長的細菌所產生的代謝物可以穿透透析膜[4-5]。由于B 濃縮物主要成分是碳酸氫鈉，pH 呈弱堿性（7.7～7.9），細菌在碳酸氫鈉中繁殖能力很強，B 濃縮物的微生物污染一直是該產品質量控制的關鍵點。

微生物限度不合格的原因可能為：（1）在潔凈度不符合要求的環境中生產；（2）生產過程中濃縮物過濾器的過濾效果不符合要求；（3）配制濃縮物所用透析用水不符合YY 0572-2015《血液透析和相關治療用水》的要求，透析用水的微生物限度不合格；（4）直接接觸濃縮物的包裝材料不符合標準要求，血液透析濃縮物的包裝材料應符合《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準》要求；（5）未按要求做好穩定性驗證，濃縮物穩定性驗證建議參考《中國藥典》中《原料藥與制劑穩定性試驗指導原則》藥物制劑要求，根據該結果確定產品有效期；（6） 生產過程中所用稱量、配制、過濾等設備未按要求做好消毒及消毒效果驗證；（7）產品包裝不嚴密，產品易滲漏或受到微生物污染。

根據以上分析，我們提出以下改進建議。（1）提高潔凈廠房潔凈度，潔凈車間在符合YY 0033-2000《無菌醫療器具生產管理規范》要求的前提下，建議在B 濃縮物的十萬級灌裝車間增加百級層流操作臺。（2）條件允許的情況下，建議增加B 濃縮物二級過濾工序，細菌過濾效果高于一級過濾。（3）對配制濃縮物所用透析用水的微生物指標加強監控。（4）確保血液透析濃縮物的包裝材料符合《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準》要求。（5）嚴格做好生產過程中所用稱量、配制、過濾設備的消毒及消毒效果驗證工作。（6）增加B 濃縮物的內蓋按壓工序，保證內蓋密封無泄漏；在桶外加上塑料膜包裝，以防止因不密封導致的微生物污染。（7）生產模式向高度自動化生產模式發展，可有效減少人工操作引起的微生物污染。（8）加強生產體系的符合性和質量管理，通過加強培訓，增強車間工人的無菌意識。（9）嚴禁回收使用醫療機構、透析中心使用后的血液透析濃縮物包裝材料。

2.3 裝量

濃縮物的裝量不合格可能導致所需透析液總量不足，無法保證患者透析時間。值得注意的是，透析干粉的裝量是關鍵項目，行標要求由標示裝量的97.5%～102.5%提升為98.0%～102.0%，要求更趨嚴格，它直接影響所配濃縮物的離子濃度、pH，因此，濃縮粉的裝量偏差將給患者帶來安全隱患。2017—2020年國家監督抽檢連續4年檢出濃縮物的裝量不合格。我們在日常檢驗中發現，濃縮物裝量極易發生不合格情況，可見企業對產品的裝量不夠重視。

裝量不合格的原因可能為：（1）灌/封裝機器設置的體積準確度低，機器未經過計量，導致體積/重量不合格；（2）灌/封裝工藝存在缺陷，部分企業仍采用人工肉眼判斷體積/重量，極易造成裝量偏差；（3）灌/封裝過程出現灑漏，導致裝量偏低；（4）包裝密封工藝存在缺陷，在運輸貯存時發生滲漏、結晶甚至微生物污染；（5）為節省成本偷工減料。

根據以上分析，我們提出以下改進建議。（1）稱量器具、灌裝機器應經過計量，保證準確度。（2）杜絕人工肉眼判斷產品體積或重量，杜絕偷工減料現象。（3）保證產品包裝密封無滲漏。

3 小結

血液透析濃縮物的生產工藝相對簡單，近幾年新取得注冊證的企業較多，一些規模較小、對質量管理體系不重視的企業在注冊環節完全依賴檢驗、審評部門提出意見協助整改，如果沒有根據整改結果對設計生產過程進行優化和升級，生產過程控制極易出現問題，導致質量較差的血液透析濃縮物流入市場。企業應落實主體責任，嚴格把控質量管理體系的每個環節，對原材料、半成品、成品各個環節層層把關，及時糾正不合格現象。