子癇前期的相關預測指標綜述

張鳳美，劉樹業（通信作者）

天津市第三中心醫院·天津重癥疾病體外生命支持重點實驗室·天津市人工細胞工程技術研究中心·天津市肝膽疾病研究所 （天津 300170）

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期孕婦特有的疾病，嚴重影響了孕婦的身心健康和胎兒的生長發育[1]。多種因素均會對PE 的發生、發展起到促進作用，待患者發生顯著臨床表現后再進行診治，預后相對較差，嚴重時還可能導致呼吸衰竭，對孕婦和胎兒的生命安全構成嚴重威脅[2]。因此，通過早期預測和及時診治以防止病情發生、發展，對改善母嬰結局具有十分重要的作用。但目前臨床中尚無有效的方法對該疾病進行早期評價和診斷[3]。近年來，相關領域醫學研究人員針對該疾病的多項測定指標進行了研究，其中包含胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）、可溶性血管內皮生長因子受體（solublefms-like tyrosine kinase receptor-1，sFlt-1）、妊娠相關蛋白（pregnancy-associated plasma A，PAPP-A）等，現將PE 的相關預測指標綜述如下。

1 血管生成因子

與PE 相關的血管生成因子包括PLGF、sFlt-1、PLGF/sFlt-1等。

1.1 PLGF

PLGF 是位于胎盤中的一種對滋養層細胞功能有自分泌作用和對血管生長有旁分泌作用的蛋白。它在子宮螺旋動脈重塑過程中，能夠促進血管生成，改善血流灌注。正常妊娠時，血清中PLGF 濃度變化呈峰形，即孕婦血清PLGF濃度在5～15周最低，15～26周迅速增加，28～30周達到頂峰[4]。當發生PE 后，患者的血管內皮細胞受損，合成的PLGF 減少，造成血清PLGF 濃度明顯降低。

張麗宏等[5]的研究表明，檢測妊娠期女性血清PLGF水平對PE 的預測、診斷和治療具有重要意義。PLGF 濃度降低能夠對胎盤中血管生成、滋養細胞分化和增殖產生影響，導致滋養細胞浸潤程度不夠，對血管重鑄產生阻礙，最終出現胎盤淺著床[6]。同時，血清PLGF 濃度的低表達還會對血管內膜的完整程度以及胎盤血管的形成產生影響，可出現血管阻力過大、血流灌注量減少的情況，從而加速了病情的發生與發展，最終影響胎兒的生長發育[7]。Myers 等[8]進行了一項前瞻性研究，分析了3 529例單胎孕14～16周低危初產婦的血清PLGF 濃度，并對母體危險因素（包括生育治療史、PE 家族病史、平均動脈壓等）進行了評估，發現PLGF 對PE 有較高的診斷效能，曲線下面積可達0.84，表明孕早期進行血清PLGF 濃度檢測能夠篩查出高危人群。Fabjan-Vodusek 等[9]的研究也表明PLGF 在機體中有促進血管生成和重塑的作用，其表達的減少能夠影響胎盤血管再生和阻礙胎盤供血，從而引發PE。

需注意的是，PE 的臨床癥狀與慢性高血壓、腎病、系統性紅斑狼瘡、血小板異常性出血、糖尿病并發癥等疾病的癥狀相似，通過檢測血清PLGF 水平還可以判斷患者是否為胎盤源性PE，這一發現為疾病的鑒別、診斷提供了幫助。

1.2 sFlt-1

sFlt-1是一種膜受體，能夠與促血管生成因子相互作用，引起母體血管內皮損傷，進而對體內多種器官造成破壞[10]。Palmer 等[11]的研究表明，在子癇發作前5周時就能觀測到該類患者血清中sFlt-1水平有上升趨勢，并且其表達程度與該疾病的嚴重程度成正相關。Khalil 等[12]的研究也表明，PE 患者血漿中sFlt-1水平在妊娠15周時就已經開始升高，并且隨著孕周的增長該指標升高更加明顯，提示sFlt-1可作為PE 的有效預測指標。Palmer 等[13]在研究中還發現，sFlt-1 e15a 作為該指標的變體，在PE 患者血漿中呈高表達，推測sFlt-1能夠預測該疾病的發生發展。

1.3 PLGF/sFlt-1

PLGF、sFlt-1均屬于血管內皮生長因子，在PE 的發生、發展過程中具有協同作用。sFlt-1作為PLGF 的清除劑，能夠抑制PLGF 和血管內皮受體相互作用，兩者同時檢測可以有效預測早發型PE、監控病情以及判斷血管損傷程度。為了進一步提升對PE 診斷的靈敏度和特異度，國內外相關研究人員對PLGF/sFlt-1這一指標進行了深入探討。Stepan 和Jank[14]的研究發現，聯合檢測PLGF 和sFlt-1對PE 的預測價值更高，靈敏度可達95%，特異度為83%。Maynard 等[15]的研究得出了相似的結論：PLGF/sFlt-1作為PE 的預測指標，靈敏度可達94%，特異度達77%。Zeisler 等[16]對550名孕周為24～37周的孕婦進行了前瞻性研究，發現將38 pg/ml 作為PLGF/sFlt-1的臨界值能夠對該疾病進行較好的預測。

2 PAPP-A

PAPP-A 是一類大分子糖蛋白，主要由胎盤和蛻膜產生，不能穿過胎盤屏障，孕期時該指標會顯著上升并釋放到母體的血液循環系統中，從而調節滋養層細胞，維持胎盤生長和胎兒發育。在對PE 患者的研究中發現：妊娠早期，正常孕婦的血清PAPP-A 水平明顯高于PE 患者。周慶調等[17]的研究發現，早發型PE 孕婦血清中PAPP-A 水平顯著低于晚發型PE 孕婦，由此可見，該指標對于早發型或晚發型PE 有鑒別作用。陳宏霞和曹伍蘭[18]的研究中選取孕周為12～16周的孕婦作為觀察對象，當以1 300 mIU/L 為截點時，預測早發型PE 的靈敏度為94.2%，特異度為90.8%，提示PAPP-A 在PE 的診斷中具有良好的預測價值。

3 血清胎盤蛋白13（serum placental protein13，PP13）

PP13是維持胎盤微環境穩定的關鍵蛋白。Meiri 等[19]的研究發現，PP13能夠預測早發型PE，但假陽性率較高，可達10%，且其結果表明，這一指標的表達程度與PE 發生發展成負相關。周祥敏[20]的研究發現，血清中PP13水平對PE 預測的靈敏度為83.3%，特異度為76.2%，表明該指標對PE 具有一定的預測價值。另有研究顯示，聯合檢測PP13與PLGF 預測PE 的靈敏度為95.7%，特異度為95.0%，表明PP13可以作為PE 的有效預測指標[21]。

4 白細胞介素-6（interleukin，IL-6）

IL-6是一個功能廣泛的多效性細胞因子，能夠調節多種細胞的增殖和分化，且具有免疫應答、急性期反應等功能，在免疫反應和血管內皮損傷中具有重要作用。相關報道指出，PE 患者血清中可檢測出細胞毒性物質，這種毒性物質能夠激活血小板，促進內皮細胞黏附分子生成、釋放，進而引起血管內皮細胞功能障礙及損傷，最終導致PE 的出現[22]。李園[23]的研究發現，PE 患者血清中的IL-6水平明顯上升，高表達的IL-6可促進血管收縮和子宮胎盤灌注受損，從而促進PE 的發生發展，增加不良妊娠結局。通過PE 患者血清中存在較高水平IL-6這一臨床特點可幫助研究人員分析其中的機理機制，為該疾病的預防與診治提供新思路。

5 維生素D（vitamin D，VD）

VD 為機體必須的脂溶性類固醇激素，由7-脫氫膽固醇受到紫外線照射后進行分泌并儲存于皮下，充足的日照和營養有助于VD 的合成與吸收。VD 的生成需要經過多個步驟，最終以活性狀態被人體吸收利用，其活性形式和VD 受體相結合，引起相應的生物學效應。VD 廣泛存在于人體中，能夠調節鈣磷平衡，保持骨骼穩定，并參與激素分泌、免疫調節、細胞增殖等過程。Bodnar 等[24]首次提出，當妊娠未達到22周時，母體VD 缺乏可作為PE 的獨立危險因素。Ullah 等[25]的研究表明，VD 缺乏可使PE 的患病率增加5倍。Robinson 等[26]的研究表明，PE 患者的血清VD濃度明顯降低。由以上可知，VD 可以保障胎盤發育，對妊娠結局產生重要的影響。若VD 穩態被破壞，會造成胎盤功能障礙從而誘發PE。因此，體內血清VD 水平對PE 具有一定的預測和診斷價值。

6 D-二聚體（D-Dimer，D-D）

D-D 作為一類交聯纖維蛋白降解后的產物，不僅能夠反映機體的凝血功能，還是評價妊娠后續是否出血等情況的重要臨床指標。研究顯示，血清中D-D 水平的升高極易誘發PE[27]。當PE 患者血管內皮細胞出現損傷時，凝血系統開始工作，血液在高凝狀態下，體內便會出現大量纖維蛋白，造成繼發性纖溶啟動，纖維蛋白被降解，產生D-D。眾多研究表明，妊娠晚期PE 患者血清中D-D 濃度明顯升高，且重度PE 患者血清中D-D 濃度明顯高于輕度PE 患者[28-29]。Pinheiro 等[30]的研究中將孕婦分為正常組、輕度PE 組和重度PE 組，分別測量這3組的血清D-D 水平，發現D-D 預測重度PE 的準確度可高達92.9%。Kim 等[31]的研究表明，當將血清D-D 濃度＞1.19 mg/L 作為截點時，該指標預測PE的靈敏度為64.2%，特異度為66.3%，準確度為72.1%，提示D-D 對PE 具有一定的預測和診斷價值。

7 小結

PLGF、sFlt-1等多種指標均可用于PE 的預測與診斷，這些指標不僅與PE 的發生、發展密切相關，而且彼此之間相互影響，參與整個疾病的進程。對高危人群進行孕期相關血清學檢查，有利于預測PE 的發生并判斷其嚴重程度，從而可為臨床干預和診治提供一定的參考依據。除上述指標外，研究人員還對人絨毛膜促性腺激素、同型半胱氨酸、β 痕跡蛋白等指標進行了研究，雖然未發現這些指標與疾病的直接聯系，但這些指標對該疾病也有一定的預示作用。目前，許多國內外學者仍致力于提高PE 的早期檢出率，爭取探尋具有更高靈敏度及特異度的PE 預測指標，以降低孕、產婦PE 的發生，改善母嬰不良結局，從而為孕期母嬰健康提供重要保障。