琥珀酸氫化可的松聯(lián)合腺苷蛋氨酸對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者肝功能及妊娠結(jié)局的影響

馮云倩 霍艷 王爽

鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院產(chǎn)科，河南 471000

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中晚期常見并發(fā)癥之一，主要是在諸多因素作用下導(dǎo)致肝細(xì)胞及毛細(xì)肝膽細(xì)胞受損，膽汁分泌功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致膽汁分泌過度并聚集于肝臟內(nèi)致?。?］。腺苷蛋氨酸是臨床治療ICP常用藥物，可有效緩解患者瘙癢、黃疸等臨床癥狀。目前，ICP 發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但研究報(bào)道，ICP 患者免疫機(jī)制遭受一定損害，ICP 患者輔助型T 細(xì)胞1（Th1）水平降低，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α），而輔助型T 細(xì)胞2（Th2）白介素-4（IL-4）含量升高，免疫反應(yīng)失衡，促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡，損害胎盤，嚴(yán)重影響妊娠結(jié)局［2］。琥珀酸氫化可的松是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥，具有抗炎、免疫抑制作用，能調(diào)節(jié)免疫失衡，抑制或防止細(xì)胞中介相關(guān)免疫應(yīng)答，減輕原發(fā)性免疫反應(yīng)，適用于ICP 患者治療。基于此，本研究選取妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者136 例，旨在探究琥珀酸氫化可的松聯(lián)合腺苷蛋氨酸的應(yīng)用效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年6 月至2019 年6 月本院收治的ICP 患者136 例，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n＝68）和對(duì)照組（n＝68）。觀察組：年齡范圍23～41 歲，年齡（30.69±2.33）歲；孕周范圍36～42 周，孕周（39.12±1.01）周；孕次范圍0～4 次，孕次（2.44±0.45）次。對(duì)照組：年齡范圍21～42 歲，年齡（31.25±2.41）歲；孕周范圍36～42 周，孕周（39.25±1.12）周；孕次范圍0～4 次，孕次（2.52±0.50）次。2組年齡、孕周、孕次均衡可比（均P＞0.05）。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)臨床癥狀及體征，結(jié)合肝功能、膽汁酸測(cè)定診斷為ICP，處于妊娠期；無妊娠期高血壓、糖尿病等其他妊娠期并發(fā)癥；積極參與本研究，簽訂知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 誘發(fā)肝功能異常、黃疸及瘙癢等其他疾病者；子癇前期者；妊娠期急性脂肪肝者；既往慢性肝炎者；合并其他急慢性嚴(yán)重疾病者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 腺苷蛋氨酸（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133197）治療，靜脈滴注，1 000 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥1個(gè)月。

1.3.2 觀察組 上述基礎(chǔ)上加用琥珀酸氫化可的松（天津生物化學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020493）治療，靜脈滴注，200 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）2 組臨床療效。顯效：瘙癢、黃疸、疲勞、惡心等癥狀消失或明顯減輕，且肝功能恢復(fù)正常；有效：上述癥狀和體征減輕，肝功能指標(biāo)較治療前下降＞65%；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。顯效、有效納入總有效。（2）2組治療前后肝功能［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）］變化，采集靜脈血4 ml，分為2 份，高速離心取血清，采用賴氏比色法檢測(cè)上述指標(biāo)。（3）2 組治療前后Th1、Th2 細(xì)胞因子［腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-4（IL-4）］水平，放射免疫法測(cè)定血清TNF-α、IL-4水平。（4）2組妊娠結(jié)局變化。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率95.59%高于對(duì)照組82.35%（P＜0.05），見表1。

表1 2組臨床療效比較[n（%）]

2.2 肝功能 治療前2組肝功能相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后2組血清AST、ALT 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表2。

表2 2組肝功能比較（，U/L）

表2 2組肝功能比較（，U/L）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05

2.3 Th1、Th2 細(xì)胞因子 治療前2 組血清TNF-α、IL-4 水平相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后2 組血清TNF-α、IL-4 水平優(yōu)于治療前，且觀察組血清TNF-α 水平高于對(duì)照組，IL-4 水平低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表3。

表3 2組Th1、Th2細(xì)胞因子比較（，ng/L）

表3 2組Th1、Th2細(xì)胞因子比較（，ng/L）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05

2.4 妊娠結(jié)局 觀察組胎兒宮內(nèi)窘迫、剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、產(chǎn)后出血發(fā)生率均低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表4。

表4 2組妊娠結(jié)局比較[n（%）]

3 討論

ICP 是妊娠期常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率達(dá)0.8%～12.0%，且存在明顯種族和地域差異，其中四川、上海發(fā)病率較高［3］。ICP 主要以膽汁酸升高、皮膚瘙癢為特征，可危及患兒，增加圍產(chǎn)兒死亡、胎兒窘迫等不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)［4］。

近年來，腺苷蛋氨酸是治療ICP 基礎(chǔ)性藥物，其主要成分丁二磺酸腺苷蛋氨酸，屬于機(jī)體重要生化反應(yīng)活性因子，能通過降低兒茶酚雌激素活性，抑制雌激素紊亂所致膽汁異常分泌；并可增加肝漿膜磷脂成分，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜流動(dòng)性，進(jìn)而發(fā)揮降酶、退黃等作用［5-6］。此外，ICP 患者因機(jī)體生理發(fā)生變化，腺苷活性酶合成相關(guān)酶活性能力下降，難以有效維持正常機(jī)體內(nèi)源性腺苷蛋氨酸合成過程，而外源性腺苷蛋氨酸補(bǔ)充可促使丁二磺酸腺苷蛋氨酸恢復(fù)正常水平，改善臨床癥狀［7］。琥珀酸氫化可的松是臨床常用腎上腺皮質(zhì)激素類藥，在ICP 患者治療中取得顯著效果，其作用機(jī)制在于：（1）抗炎：糖皮質(zhì)激素能明顯降低組織炎性反應(yīng)，減輕炎性表現(xiàn)；（2）抑制或防止細(xì)胞中介免疫反應(yīng)，避免原發(fā)免疫反應(yīng)擴(kuò)展；（3）抗休克、抗病毒：抑制細(xì)菌內(nèi)毒素刺激機(jī)體組織結(jié)構(gòu)，減輕細(xì)胞損傷，進(jìn)一步發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床療效、肝功能優(yōu)于對(duì)照組，可見在ICP 患者治療中，琥珀酸氫化可的松聯(lián)合腺苷蛋氨酸可顯著提高臨床療效，增強(qiáng)肝功能［8-9］。

目前，ICP發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，通常認(rèn)為與雌激素、免疫因素相關(guān)，正常妊娠期間，抗炎、促炎細(xì)胞因子均呈高水平，Th1 細(xì)胞因子增加，Th2 細(xì)胞因子減少，以維持胎兒免遭潛在致死性Th1 細(xì)胞因子、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞反應(yīng)影響，但I(xiàn)CP 患者體內(nèi)Th2 細(xì)胞分化逐漸向Th1 細(xì)胞因子轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致ICP 患者免疫平衡向Th1轉(zhuǎn)移，造成免疫失衡，損害胎盤，影響妊娠結(jié)局［10-11］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清TNF-α水平高于對(duì)照組，IL-4 水平低于對(duì)照組（均P＜0.05）。TNF-α 是Th1 免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子，IL-4 是Th2 相關(guān)細(xì)胞因子，琥珀酸氫化可的松能減少T 淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞數(shù)目，糾正免疫失衡，抑制炎性介質(zhì)合成、釋放，控制膽鹽輸出泵轉(zhuǎn)運(yùn)功能，降低肝內(nèi)膽汁淤積量，保護(hù)肝臟組織，減輕胎盤損害［12］。此外，本研究顯示，觀察組胎兒宮內(nèi)窘迫、剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、產(chǎn)后出血發(fā)生率低于對(duì)照組（均P＜0.05），可見琥珀酸氫化可的松聯(lián)合腺苷蛋氨酸能改善妊娠結(jié)局，提高生育質(zhì)量。

綜上所述，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者治療中，琥珀酸氫化可的松聯(lián)合腺苷蛋氨酸能提高患者臨床療效、通過調(diào)節(jié)外周血Th1、Th2 細(xì)胞因子水平，增強(qiáng)免疫功能，降低肝臟損害，改善妊娠結(jié)局。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。