近10年青島市9家醫院安乃近臨床使用中安全性分析

陳春

(青島市第八人民醫院藥學部，青島 266121)

安乃近是吡唑酮類解熱鎮痛抗炎藥，為氨基比林和亞硫酸鈉相結合的化合物，易溶于水，其解熱和鎮痛作用較氨基比林快且強，注射給藥可迅速見效，適用于急性高熱時的緊急退熱，但臨床不良反應報道也較多[1]。20世紀40年代末，西方各國相繼不再將安乃近應用于臨床，我國于1982年淘汰安乃近復方片劑，而其他制劑(如注射劑)至今仍在使用，例如安乃近片劑、滴劑、注射劑，在臨床上用于解熱、頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關節痛及痛經，同時亦有較強的抗風濕作用，可用于急性風濕性關節炎。由于安乃近及其制劑存在粒細胞缺乏等嚴重不良反應風險，藥監部門一直對安乃近及其制劑的使用進行持續不良反應監測和預警[2]。本研究對近10年間青島市9家公立醫院安乃近及其制劑臨床使用中不良反應情況調研分析，以期為安乃近的臨床安全性進行預警，為藥監部門制定應對策略提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床用藥資料 通過向各醫院藥學部門發放臨床用藥調研表的方式，收集2008年6月—2018年6月青島市中心醫院、青島市市立醫院、青島市第五人民醫院、青島市第八人民醫院、青島大學附屬醫院及黃島分院、青島市婦女兒童醫院、齊魯醫院青島分院、解放軍第401醫院等9家醫院安乃近及其相關制劑使用情況，通過藥物的不良反應直報系統統計臨床不良反應的監測報告情況。

1.2方法

1.2.1宏觀調查 向各醫院藥庫及藥房發放臨床用藥調研表，取得調查年限內安乃近制劑藥品的基本信息，了解相關藥品名稱、生產廠家及消耗數量，并通過向臨床藥理科室發放調研表，取得相關制劑不良反應發生情況。同時，通過國家藥監局網站數據查詢系統查詢安乃近制劑審批和生產情況。

1.2.2微觀調查 通過門診藥房、住院藥房、中心擺藥室及藥庫的計算機信息系統，追蹤安乃近制劑每一種藥的生產企業、銷售金額及科室使用情況。

1.3統計學處理 利用Excel表對數據進行匯總，采用相應的分析軟件對數據進行統計分析。

2 結果

2.1安乃近制劑的基本情況 在我國上市的安乃近制劑，包括安乃近片、安乃近注射液等11個品種，臨床上主要用于解熱鎮痛、小兒退熱及重癥感冒的治療，所涉及安乃近制劑見表1。據國家藥監局網站查詢，我國安乃近制劑批準文號近1400個，涉及生產企業近1000家，大部分企業現在已不再生產，年銷售額總計約2億元；安乃近原料藥批準文號7個，生產企業6家，年銷售額約4億元，除了用于人用藥品的生產外，也用于獸藥生產。

表1 不同臨床適應證所涉及安乃近制劑的常用品種

2.2安乃近制劑的用藥金額統計 在統計的10年間，安乃近制劑使用量呈現逐年下降趨勢，安乃近制劑銷售金額也逐年下降，安乃近制劑銷售金額占同類產品總銷售金額降至2.2%，主要與近年來醫務工作者對相關制劑認識越來越多，安乃近制劑的臨床不良反應被大量的報道和討論相關。同時，非甾體抗炎類的使用及優化，有了更多更好的選擇，安乃近制劑逐漸被淘汰[3]。而目前臨床應用較多的安乃近制劑主要集中在小兒退熱的外用制劑，如安乃近滴劑、小兒解熱栓，重感靈膠囊等復方制劑，具體銷售金額見表2。

表2 安乃近制劑的用藥金額及同類藥物使用占比統計

2.3安乃近制劑的不良事件報告統計 10年間，不良反應監測系統共監測到安乃近制劑相關不良事件2 099例，主要不良反應表現為變態反應，尤其是皮膚變態反應較多；其次為全身性變態反應主要表現為胸悶、呼吸困難及頭暈等癥狀。其中出現嚴重不良反應報告112例，主要表現為過敏性休克、嚴重皮膚損傷、粒細胞缺乏癥、血小板減少以及再生障礙性貧血等癥狀，具體數據見表3。

表3 安乃近制劑嚴重不良反應主要表現形式及病例數量

安乃近作為早期開發的非甾體抗炎類藥物，在治療解熱、鎮痛、抗炎，乃至抗風濕性疾病均有一定作用。在所有監測到與安乃近制劑相關的2099例不良事件中，針對臨床不同適應證，將安乃近制劑相關不良事件發生情況進行了歸納總結，結果顯示安乃近及其制劑臨床上不良事件主要發生在聯合治療解熱鎮痛的適應證，也是安乃近制劑的最主要的臨床應用，這可能與用藥劑量較高有關；其次是單獨在治療鎮痛適應證，鎮痛作用也是安乃近的主要適應證，除治療頭痛和偏頭痛外，安乃近還對肌肉疼痛、關節痛、痛經等具有廣泛的鎮痛作用；安乃近制劑不良事件在治療風濕病適應證發生數量最小，主要原因可能是安乃近制劑不是常用的抗風濕藥物，且抗風濕藥物需要長期用藥，風險相對較高，很少在臨床治療應用[4]。具體結果見表4。

表4 安乃近制劑嚴重不良事件主要發生的適應證及病例數

2.4安乃近制劑相關不良事件產生原因分析 安乃近制劑主要不良反應表現為泌尿系統、血液系統與造血系統損傷，如粒細胞缺乏癥、血小板減少癥等，正常劑量與超大劑量均可導致嚴重不良反應或藥物不良事件(adverse drug events，ADEs)的發生甚至致死。正常用藥劑量下，藥物不良事件發生原因主要還是藥品不良反應導致的，這些不良反應的產生主要是由藥物本身的結構的理化性質所決定的，所占比例也最大(39.2%)。非正常劑量用藥引起的不良反應主要為超說明書用藥以及聯合用藥產生的毒副作用；其中超說明書劑量及適應證范圍用藥可能因劑量增加產生更大毒性；安乃近相關制劑的聯合用藥不良事件主要表現為安乃近注射液與林可霉素混合靜脈推注、與氨基比林混合(或分開)肌內注射，安乃近口服片劑與強力感冒片、索米痛、布洛芬片、氟苯尼考等聯合口服用藥，占比為25.2%。同時，用藥患者的自身原因也會對安乃近的用藥產生影響，如患者自身原發病及相關藥物過敏史等，占比為17%。具體見表5。

表5 安乃近制劑不良事件產生的相關因素分析

3 討論

安乃近是氨基比林和亞硫酸鈉結合形成的化合物，20世紀20年代即開始作為解熱鎮痛藥用于臨床[5]。由于其吸收完全、起效快、解熱作用顯著、鎮痛作用強，療效確切，安乃近及其制劑在很長的一段歷史時期成為臨床常用的治療藥物，尤其在農村基層醫療機構使用較多，因此為《中華人民共和國藥典》(2005年版)收載品種和乙類醫保品種[6]。

2018年互聯網上一篇《美國禁用40年的退燒藥，我們還在給孩子吃》的文章，“古老”的退熱止痛藥物安乃近吸引了大眾的關注。由于不規范用藥等原因，惡性不良反應事件頻繁發生，如泌尿系統、血液系統與造血系統損傷，急性腎衰竭、暴發性血小板減少等。國內文獻調研[7-8]，安乃近由于其不良反應嚴重，以泌尿系統損傷最為多見，對血液和造血系統損傷以及引發過敏性休克等最為嚴重。國外文獻[9-10]研究顯示，安乃近引發的血液及造血系統損害最為常見，以粒細胞缺乏發生率最高。

自20世紀60年代起，各國藥品監管部門對于安乃近及其制劑可導致粒細胞缺乏癥等嚴重安全性問題十分擔憂，也紛紛采取撤市等措施。1974年瑞典將安乃近所有的劑型撤市，1977年美國FDA也宣布從市場撤出安乃近全部劑型。此后，澳大利亞、法國、新加坡等30多個國家，分別采取措施對安乃近制劑部分撤市或限制使用措施。然而，目前仍有包括德國、俄羅斯、西班牙、日本等在內的60余個國家仍在使用安乃近制劑。HOFFMAWN等[11]報道，安乃近在德國作為解熱藥物的應用日益增加，1999年該藥應用了1100萬個劑量，2012年高達14200萬個劑量；比較之下，鎮痛藥物昔布類非甾體抗炎藥在2012年僅應用9800萬個劑量。德國學者的薈萃分析顯示，2009年共有199 291個處方應用安乃近，全科醫生處方占78.9%，外科和骨科處方占11.8%。德國和瑞士的研究都肯定了安乃近的安全性。

在我國，含安乃近的藥品均作為處方藥管理，未列入2012年版國家基本藥物目錄。但安乃近片、重感靈片膠囊等安乃近制劑列入2017年國家醫保乙類品種，安乃近注射液、安乃近滴鼻劑等列入部分省醫保目錄。目前，安乃近在中國的適應證為：高熱、頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關節痛、痛經等。也有較強的抗風濕作用，可用于急性風濕性關節炎，但由于抗風濕需要長期用藥，有可能引起嚴重的不良反應，所以在該領域應用較少。國外學者研究[12]發現，安乃近在短期用于緩解輕、中度疼痛時，與同等劑量的其他解熱鎮痛藥比較，其致嚴重不良反應的危險性并不高。因此，1995年瑞典重新批準安乃近50 mg片劑和500 mg·mL-1注射劑，用于短期治療組織損傷(例如手術損傷和創傷)后的急性中、重度疼痛和急性中、重度絞痛(例如尿道和膽道絞痛)。

據國家藥品監督管理局官方網站獲悉，藥監部門為了應對網絡上對于“安乃近在國內應用”的質疑，先后兩次組織專家對安乃近制劑在我國的安全性有效性和臨床使用情況進行了評價。專家認為，安乃近片劑和注射劑具有療效確切的優勢，但也存在粒細胞缺乏癥等嚴重不良反應，不良反應多發的主要原因在于基層使用風險管控力度不足；同時，安乃近制劑均不是臨床必需藥品，具有多種安全性和有效性更可靠的同類替代藥品。另有專家分析[13]，重感靈等復方安乃近制劑組方不盡合理，小兒解熱栓用于兒童安全風險也較為突出。據調研[14]，安乃近相關制劑主要在基層使用，尤其是在偏遠貧困山區，由于基層醫療水平相對較差，醫療過程中存在不合理用藥的風險。

隨著人們對醫藥技術和科學認知的發展，特別是2017年10月中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品和醫療器械創新的意見》出臺，一些老品種安全風險逐漸凸顯，而替代品不斷出現，“老藥”在臨床應用中的風險獲益比值持續發生變化。安乃近制劑盡管具備價格低廉、療效確切的優勢，但相關制劑品種安全風險突出，基層使用風險控制能力欠缺，同時有同類替代藥品可選擇。因此，醫務人員在使用這些藥物時更要權衡利弊，謹慎使用，權衡安乃近及其復方制劑對患者的獲益與風險。為了更好保障臨床用藥安全合理，對安乃近相關制劑產品的臨床應用提出以下建議。

①組織開展安乃近相關制劑臨床應用情況的調研，尤其是國家衛生健康行政部門應當對基層衛生院及貧困偏遠山區衛生所和鄉村醫生使用相關藥品情況進行調研，進一步厘清安乃近相關制劑臨床應用特點，制定適宜的臨床用藥監測方案。由于安乃近相關制劑在國內應用多年，在部分基層人群中存在習慣性依賴，且相關制劑涉及生產藥品企業數量較多，“一刀切”的推進安乃近相關制劑撤市不一定是最佳方案。總之，以有效性和安全性為基礎的效益風險比是決定藥品撤市的唯一標準。

②對于安乃近相關制劑的生產流通方面，更要做好嚴格把關。藥品生產企業要做好權衡利弊分析，針對產品的不良反應進行工藝改進或產品改良，同時做好產品生產流通過程中不良反應的監測和反饋；藥品審評審批部門要關注該類藥物的不良事件發生情況及新藥臨床需求，審慎應對相關藥品的審批；國家藥品招標采購部門也要積極學習安乃近相關制劑等高ADR發生品種的臨床應用情況反饋，合理的制定藥品招標采購目錄，最大限度的保障人民群眾用藥安全。

③對相關藥品進行全面的上市后再評價工作。根據《中華人民共和國藥品管理法》實施條例：國務院藥品監督管理部門對已經批準生產銷售的藥品進行再評價，根據藥品再評價結果可以采取責令修改藥品說明書，暫停生產銷售和使用的措施。對于安乃近相關制劑的再評價工作，可以根據不同制劑藥品的臨床使用情況，綜合相關藥品不良反應監測數據，制定再評價方案。同時，結合藥品生產企業的意見，對于銷量很低，或者不良反應大、其他原因危害人體健康的藥品，充分權衡后顯示風險大于獲益，應當撤銷該藥品批準文件。對于不良反應可控的藥品，可以通過對藥品說明書的修改進行警示，如美國FDA對于上市藥品出現的嚴重不良反應會責令企業在藥品說明書加黑框警告，以提示臨床用藥安全。