順鉑循環熱灌注化療治療原發性肝癌惡性腹腔積液43例

吳紫紅，宋恩峰，劉莉，孫建海

(1.江漢大學附屬湖北省第三人民醫院腫瘤科，武漢 430033；2.武漢大學人民醫院中醫科，武漢 430060)

原發性肝癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，據統計，在全球范圍內因癌癥導致死亡的病例中，原發性肝癌致死率排列第三[1]。該病常在慢性病毒性肝炎、肝硬化的基礎上逐漸發展而成，隨著飲食習慣及生活環境的改變，其發病率呈逐年上升的趨勢[2]。本病起病隱匿，進展至晚期幾乎都有不同程度的頑固性腹腔積液，患者腹脹腹痛、惡心嘔吐、少尿、營養不良等癥狀突出，嚴重降低生活質量，縮短生存期[3]。由于本病發現時多為晚期，導致晚期肝癌的治療方案有限，姑息治療策略因其能明顯降低或減輕局部晚期癥狀而占據主導地位，如惡性腹腔積液的熱灌注治療[4]。

熱灌注治療被認為是繼手術、化學治療(化療)、放射治療(放療)、生物療法后的第5種腫瘤治療方法[5]。目前臨床上對腹腔積液的治療較多采用腹腔灌注法或腔內注射法，因化療藥物可直接殺滅癌細胞，抑制腹腔積液，收效良好[6]。研究顯示，積極控制腹腔積液能夠減輕原發性肝癌患者痛苦，延長生命，同時為進一步的治療創造條件。本研究采用前瞻性研究，旨在探討順鉑循環熱灌注化療治療原發性肝癌惡性腹腔積液的療效及安全性，以期為肝癌惡性腹腔積液的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月—2019年7月在江漢大學附屬湖北省第三人民醫院腫瘤科診斷為原發性肝癌伴腹腔積液的患者86例，所有患者均經病理學及影像學證實為原發性肝癌，并伴有惡性腹腔積液。按隨機數字表法分為治療組和對照組各43例。治療組43例，男23例，女20例；年齡(63.46±3.82)歲；病程(1.3±0.4)年；卡氏功能狀態評分(Karnofsky，KPS)(85.25±5.62)分；肝功能Child-Pugh分級：A級30例，B級13例；TNM(tumor node metastasis，腫瘤分期)分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期20例，Ⅳ期7例。對照組43例，男24例，女19例；年齡(64.02±3.41)歲；病程(1.4±0.3)年；KPS(84.85±6.44)分；肝功能Child-Pugh分級：A級29例，B級14例；TNM分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期20例，Ⅳ期8例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究為前瞻性研究，經過本院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2納入標準 ①符合2017版《原發性肝癌診療規范》中診斷標準，均經影像學、病理學、血清學等確診為原發性肝癌[7]；②影像學檢查證實腹腔積液為中等量及以上，且在腹腔積液中找到癌細胞證實為惡性腹水；③不伴有其他嚴重器質性疾病，KPS>70 分，肝功能Child-Pugh分級為A級或B級，預計生存期>3個月；④本次治療前均未接受腹腔灌注治療，納入后無化療禁忌證；⑤年齡18～70歲；⑥簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①其他疾病導致的腹腔積液；②合并嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能障礙者，有出血或出血傾向、嚴重骨髓抑制者；③已接受其他相關治療，可能影響觀察指標者；④年齡<18 歲或>70歲；⑤精神障礙或認知功能不全者，對所涉及藥物過敏者，依從性差者；⑥在治療療程中出現嚴重不良反應或并發癥，經過臨床醫師評估后退出本次研究者。

1.4治療方法 在超聲引導下，所有患者雙側中下腹行腹腔積液定位后，在無菌條件下應用中心靜脈導管行雙側腹腔穿刺引流術，置入腹腔引流管作為灌注的出入水口。

所有患者均以0.9%氯化鈉注射液(中國大冢制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20043271，規格：500 mL：4.5 g)3000 mL+順鉑(云南生物谷燈盞花藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20043889，規格：2 mL：10 mg)40 mg+地塞米松注射液(天津藥業焦作有限公司，批準文號：國藥準字H41020036，規格：1 mL：5 mg)5 mg行腹腔灌注；治療組將雙側腹腔引流管與腔內腫瘤熱循環灌注機(吉林邁達醫療器械股份有限公司，RHL-2000A型)的循環管路出入口相連接，藥物由入口灌入，灌注機參數設定為循環速度30～60 mL·min-1，治療溫度43 ℃，循環灌注時間60～90 min，緩慢放出灌注液；對照組將上述藥物從一側腹腔引流管內緩慢灌入，同時開放對側腹腔引流管引流，緩慢放出灌注液，灌注時間60～90 min；待兩組患者腹腔積液引流干凈、灌注完成后，將順鉑40 mg+地塞米松5 mg注入腹腔保留，撤除連接裝置，肝素帽封管，灌注完成后囑患者反復變換體位。

兩組患者均每周治療1次，連續灌注4周，若療程未完成，而腹腔積液已完全消失，則暫停灌注化療。兩組灌注期間嚴密觀察患者各項生命體征，所有患者均行止吐、利尿、護肝護胃等對癥治療。每周彩超復查腹腔積液情況，復查血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能、電解質、甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)等指標，并進行KPS評分。

1.5觀察指標

1.5.1腹腔積液療效評估 根據世界衛生組織推薦的實體腫瘤療效評價標準[8]，采用腹部B超探查腹腔積液情況，完全緩解(complete remission，CR)：腹腔積液完全消失，且持續時間≥4周；部分緩解(partial remission，PR)：腹腔積液明顯減少，B超顯示最大液性暗區深度減少量≥50%，且持續時間≥4周；穩定(stable disease，SD)：腹腔積液減少，B超顯示最大液性暗區深度減少量<50%或增加量<25%；進展(progressive disease，PD)：腹腔積液量無變化，或B超顯示最大液性暗區深度增加量≥25%；總有效率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.5.2生活質量及生存率 根據文獻[9]KPS評分標準評定兩組患者治療前后日常生活能力及體力狀況；統計兩組患者3個月、6個月生存率。

1.5.3腫瘤標志物變化 檢測兩組患者治療前后血清腫瘤標志物分子癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、AFP、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)指標變化情況。

1.5.4肝功能變化 觀察兩組患者治療前后肝功能指標變化情況，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰氨基轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)。

1.5.5不良反應 觀察記錄兩組患者治療過程中及治療后不良反應情況。

2 結果

2.1兩組患者治療后腹腔積液療效評估 見表1。

表1 兩組患者腹腔積液療效比較

2.2兩組患者治療前后生活質量KPS評分及生存率 見表2、表3。

表2 兩組患者治療前后KPS評分比較

表3 兩組患者治療后生存率比較

2.3兩組患者治療前后腫瘤標志物指標變化情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較

2.4兩組患者治療前后肝功能指標變化情況 見表5。

表5 兩組患者治療前后肝功能指標比較

2.5兩組患者不良反應發生情況比較 兩組不良反應總體較輕微，主要不良反應為骨髓抑制(對照組、治療組各1例)、肝腎功能受損(對照組1例)、惡心嘔吐(對照組1例，治療組3例)等，經對癥治療后均緩解；無腹腔感染、治療相關性死亡、不能耐受熱灌注等特殊情況；兩組患者不良反應發生率(對照組7.0%，治療組9.3%)比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

原發性肝癌是臨床常見發病率、死亡率均較高的惡性腫瘤，據統計，全球肝癌新發和死亡病例超過半數來自我國[10]。該病起病隱匿，具有較強的侵襲性，極易向遠處器官組織轉移，在確診時大多已進展至晚期，臨床上僅能采取姑息保守治療，預后較差[11]。中晚期肝癌患者常伴有惡性腹腔積液形成，表現為惡心嘔吐、腹脹腹痛、胸悶氣短等，甚至出現呼吸困難等急重癥，嚴重降低肝癌患者的生活質量及生存期[12]。

循環熱灌注化療是目前治療惡性腫瘤腹腔積液的主要方式，因化療藥物暴露于腹腔內，可直接接觸殘留的微小癌細胞，其進行程序高度標準化，可保證藥物的最佳分配，并有效控制停藥時間，且治療后無粘連風險[13]。最初的研究[14]已證實，正常組織細胞可耐受45～47 ℃不受損，而癌細胞在42～45 ℃范圍內持續10～60 min會導致致命的損傷，包括細胞膜和細胞核的改變、蛋白質變性和鈣滲透性的改變等。現代研究表明，熱療能通過增加DNA交聯和腫瘤滲透性來增加化療藥物的細胞毒性作用，由于腫瘤細胞相對較差的灌注及酸中毒、營養不良的環境，導致熱效應會不成比例地影響缺氧腫瘤細胞[13]。一項回顧性研究顯示，與單純的全身化療比較，循環熱灌注化療治療轉移性腹膜癌患者的總體預后、生存期顯著改善，前景廣闊，循環熱灌注化療可針對性治療腹膜腫瘤性疾病[15]。

在國際上，腹腔熱灌注技術在用藥方案、溫度和治療時間上幾乎沒有一致性，然而，大多數研究至少使用一種鉑類藥物，最常見的是順鉑、奧沙利鉑或卡鉑等[16]。順鉑可廣泛用于有效治療各種類型的癌癥，主要作用模式是與癌細胞DNA上的嘌呤堿基交聯，干擾DNA修復機制，造成DNA損傷，進而誘導癌細胞凋亡[17]。研究證實，順鉑等化療藥聯合循環熱灌注可產生協同作用，能直接殺滅肝癌細胞及腹腔積液中游離的癌細胞，提升療效。

本研究結果顯示，順鉑循環熱灌注化療能夠明顯提高原發性肝癌腹腔積液患者的治療效果，降低腫瘤標志物(CEA、AFP、CA125)水平，改善肝功能(ALT、AST、GGT)指標，提高生活質量，一定程度延長生存期。本研究還顯示，兩組患者骨髓抑制、肝腎功能受損、消化道癥狀等不良反應總體均較輕微，表明順鉑聯合熱灌注化療安全性較好，患者耐受程度較高，臨床實用性較大。但本研究存在樣本量小、隨訪時間較短、用藥單一等問題，尚需進一步擴大研究，以探討順鉑聯合熱灌注化療治療原發性肝癌腹腔積液的臨床價值。