對用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病臨床療效的Meta分析

鄭 新，周建波，蔣 慧，左 潤

（成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610130）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，是指冠狀動脈粥樣硬化使血管的管腔狹窄或阻塞導致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病。糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平升高為特征的代謝性疾病。糖尿病患者機體的高血糖狀態(tài)，可導致其出現(xiàn)糖脂代謝紊亂，進而可誘發(fā)冠心病[1-3]。冠心病是糖尿病患者常見的并發(fā)癥之一，而罹患冠心病也會增加患者糖尿病的發(fā)病率，因此部分患者往往同時存在這兩種疾病[4-7]。他汀類藥物是目前臨床上治療高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的首選藥物。阿托伐他汀是臨床上常用的他汀類藥物之一[8-10]。本次研究主要是探討采用Meta 分析法對用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病的臨床療效進行系統(tǒng)評價的結果。

1 材料與方法

1.1 材料

本次研究的對象為CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫中從建庫至2020 年4月1 日期間公開發(fā)表的所有使用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病的論文。

1.2 方法

1.2.1 進行文獻檢索

1.2.1.1 進行文獻檢索的策略 將“阿托伐他汀”、“冠心病”、“糖尿病”作為中文檢索詞， 將“Atorvastatin”、“Coronary Heart Disease”、“Diabetes”作為英文檢索詞，將上述中英文檢索詞作為關鍵詞對所有的論文進行檢索，檢索的限制條件為隨機、對照試驗（RCT）。

1.2.1.2 論文的納入標準 1）論文的研究類型為用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病的隨機對照試驗[11]（僅限中英文論文）。2）論文的研究對象為病情被診斷為冠心病合并糖尿病的中國人群，不限性別和年齡。3）論文的治療方案為對照組患者接受常規(guī)治療，試驗組患者接受阿托伐他汀＋常規(guī)治療。4）論文的研究結局為兩組患者的臨床療效[12]。臨床療效包括治療的總有效率和實驗室相關指標。⑴療效判定標準是：①顯效：治療后，患者心絞痛發(fā)作的頻率與治療前相比降低的幅度＞80%，其心功能改善的程度＞2 級。②有效：治療后，患者心絞痛發(fā)作的頻率與治療前相比降低的幅度為50% ～80%，其心功能改善的程度≥1 級。③無效：治療后，患者心絞痛發(fā)作的頻率和心功能改善的程度均未達到上述標準或病情在進展。總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。⑵實驗室相關指標是：①患者的血脂指標包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）和低密度脂蛋白（LDL-C）的含量。②左室射血分數(shù)（LVEF）。③血尿酸的含量[13]。

1.2.1.3 論文的排除標準 1）研究對象患有風濕性心臟病等冠心病以外心臟疾病、免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及存在嚴重的肝腎功能不全的論文。2）未提供有效的試驗數(shù)據(jù)的論文。3）研究中每組患者的數(shù)量少于20 例的論文[14]。4）綜述、動物實驗等非臨床實驗研究類的論文。5）重復發(fā)表的論文。

1.2.2 進行文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者按照本次研究的納入標準與排除標準，通過Endnote 軟件采用獨立交叉法對所有的論文進行篩選和數(shù)據(jù)提取，提取的基本信息為第一作者的姓名、發(fā)表的年份、患者的平均年齡、樣本量、治療方案、療程和臨床效果。當兩人意見不統(tǒng)一時，由第三位研究者協(xié)助決定。進行論文納入與排除的流程見圖1。隨機序列是否恰當。⑵隨機化隱藏是否恰當。⑶是否采用了盲法。⑷是否描述了失訪或退出的病例。2）評分方法是：⑴、⑵、⑶項的內容恰當計為2 分、不清楚計為1 分、不恰當計為0 分。⑷項的內容描述計為1 分、未描述計為0 分。將評分為1 ～3 分的論文視為低質量論文，將評分為4 ～7分的論文視為高質量論文。

圖1 進行論文納入與排除的流程

1.2.4 進行文獻meta 分析 將從本次研究納入論文中提取的基本信息錄入到由Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3軟件中進行統(tǒng)計學分析，分類變量采用相對危險度(RR，95%CI) 作為臨床療效的指標，將連續(xù)變量采用方差(MD,95%CI) 作為效應指標。進行合并meta 分析前，先采用I2檢驗對提取的基本信息進行異質性分析。對研究間存在統(tǒng)計學同質性（P ＞0.1 或I2＜50%) 的論文采用固定效應模型進行meta 分析。對研究間存在統(tǒng)計學異質性（P ≤0.1或I2≥50%）的論文，需先分析其異質性的來源，再采用隨機效應模型進行meta 分析。

2 結果

2.1 進行文獻檢索的結果

經(jīng)檢索，最終有13 篇有效論文被納入本次研究，共有1314 例患者，其基本信息見表1。

表1 這13 篇論文的基本信息

2.2 進行論文質量評價的結果

在納入本次研究的13 篇論文中，有3 篇論文提及隨機數(shù)表法，有2 篇論文提及抽簽法，有3 篇論文采用治療方案，有1 篇論文的納入文獻特征未報告，有4 篇論文提及隨機字樣；所有論文均未提及是否采用隱藏分配法、盲法、失訪或退出病例。

2.3 對這13 篇論文中冠心病合并糖尿病患者的臨床療效進行meta 分析的結果

2.3.1 對提及治療總有效率的7 篇論文進行meta 分析的結果 本次研究中提及治療總有效率的論文有7 篇，共涉及694 例患者。對這7 篇論文進行異質性檢驗的結果為，P=1.00，I2=0%。這說明，這7 篇論文存在同質性。采用固定效應模型對這7 篇論文中兩組患者的治療效果進行meta分析的結果為，試驗組患者治療的總有效率高于對照組患者，RR=1.23，95%CI（1.17,1.32）,P ＜0.00001。見圖2。

圖2 這7 篇論文中兩組患者治療總有效率比較的森林圖

2.3.2 對提及TC 含量的12 篇論文進行meta 分析的結果 本次研究中提及TC 含量的論文有12 篇，共涉及1206 例患者。對這12 篇論文進行異質性檢驗的結果為，P ＜0.00001，I2=90%。這說明，這12 篇論文存在異質性。采用隨機效應模型對這12 篇論文中兩組患者TC 的含量進行meta 分析的結果為，試驗組患者TC 的含量較對照組患者 低，MD=-0.70，95%CI（-0.09,-0.49），P ＜0.00001。見圖3。

2.3.3 對提及TG 含量的13 篇論文進行meta 分析的結果 本次研究中提及TG 含量的論文有13 篇，共涉及1306 例患者。對這13 篇論文進行異質性檢驗的結果為，P ＜0.00001，I2=97%。這說明，這13 篇論文存在異質性。采用隨機效應模型對這13 篇論文中兩組患者TG 的含量進行meta 分析的結果為，試驗組患者TG 的含量較對照組患者 低，MD=-0.3，95%CI（-0.45，-0.14），P=0.0002。見圖4。

2.3.4 對提及HDL-C 含量的12 篇論文進行meta 分析的結果 本次研究中提及HDL-C 含量的論文有12 篇，共涉及1206 例患者。對這12 篇論文進行異質性檢驗的結果為，P ＜0.00001，I2=73%。這說明，這12 篇論文存在異質性。采用隨機效應模型對這12 篇論文中兩組患者HDL-C 的含量進行meta 分析的結果為，試驗組患者HDL-C 的含量較對照組患者高，MD=0.21，95%CI(0.14，0.27)，P ＜0.00001。見圖5。

圖3 這12 篇論文中兩組患者TC 含量比較的森林圖

圖4 這13 篇論文中兩組患者TG 含量比較的森林圖

圖5 這12 篇論文中兩組患者HDL-C 含量比較的森林圖

圖6 這11篇論文中兩組患者LDL-C 含量比較的森林圖

2.3.5 對提及LDL-C 含量的11 篇論文進行meta 分析的結果 本次研究中提及LDL-C 含量的論文有11 篇，共涉及1110 例患者。對這11 篇論文進行異質性檢驗的結果為，P ＜0.00001，I2=95%。這說明，這11 篇論文存在異質性。采用隨機效應模型對這11 篇論文中兩組患者LDL-C的含量進行meta 分析的結果為，試驗組患者LDL-C 的含量較對照組患者低，MD=-0.61，95%CI（-0.92，-0.30），P=0.0001。見圖 6。

2.3.6 對提及LVEF 的4 篇論文進行meta 分析的結果 本次研究中提及LVEF 的論文有4 篇，共涉及360 例患者。對這4 篇論文進行異質性檢驗的結果為，P=0.43，I2=0%。這說明，這4 篇論文存在同質性。采用固定效應模型對這4 篇論文中兩組患者的LVEF 進行meta 分析的結果為，試驗組患者LVEF 的改善效果較對照組患者高，MD=6.31，95%CI（4.56，8.07）,P ＜0.00001。見圖7。

2.3.7 對提及尿酸含量的6 篇論文進行meta 分析的結果 本次研究中提及尿酸含量的論文有6 篇，共涉及574 例患者。對這6 篇論文進行異質性檢驗的結果為，P=0.04,I2=95%。這說明，這6 篇論文存在異質性。采用隨機效應模型對這6 篇論文中兩組患者尿酸的含量進行meta分析的結果為，試驗組患者尿酸的含量較對照組患者低，MD=-68.30，95%CI（-89.72，-47.38），P ＜0.00001。見圖8。

2.4 對這13 篇論文的發(fā)表偏倚性和敏感性進行meta 分析的結果

2.4.1 對這13 篇論文的發(fā)表偏倚性進行分析的結果 按照研究對象小于10 例的漏斗圖無意義的要求，本次研究選擇對這13 篇論文中提及TG 含量和TC 含量比較的論文進行發(fā)表偏倚性分析，結果顯示，TG 含量和TC 含量比較的漏斗圖顯示不對稱，存在發(fā)表偏倚。見圖 9 和圖 10。

圖7 這4 篇論文中兩組患者LVEF 比較的森林圖

圖8 這6 篇論文中兩組患者的尿酸含量比較的森林圖

圖9 TC 含量比較的漏斗圖

圖10 TG 含量比較的漏斗圖

表2 對這13篇論文進行發(fā)表敏感性分析的結果

2.4.2 對這13 篇論文進行發(fā)表敏感性分析的結果 在這13篇論文中，提及兩組患者TC 含量、TG 含量、HDL-C 含量、LDL-C 含量和尿酸含量的論文均存在異質性，故通過改變統(tǒng)計方式和效應模型的方式對其發(fā)表敏感性進行meta分析。結果顯示，上述論文中兩組患者TC、TG、HDLC、LDL-C 和尿酸的含量相比均具有統(tǒng)計學意義。詳見表2。

3 討論

HDL-C 的水平較低和LDL-C 的水平較高均能顯著增加患者發(fā)生冠心病和糖尿病的風險[15-17]。他汀類藥物是臨床上應用最為廣泛的調節(jié)血脂類藥物，其中阿托伐他汀最為常用[18,19]。阿托伐他汀是一種HMG-CoA 還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，能夠抑制肝臟內HMG-COA 的活性及TC 的合成，可通過增加肝臟細胞表面LDL 受體的數(shù)量來增強LDL的攝取及分解代謝，不僅可降低患者血漿TC 和脂蛋白的含量，還可調節(jié)其TG 和HDL 的含量[20]。本次研究的結果證實，用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病的療效顯著。本研究的局限性是：1）納入研究論文的樣本量較少，且存在的陰性結果未發(fā)表，故存在發(fā)表偏倚。2）納入研究論文的質量不高, 僅有3 篇論文提及隨機抽樣方法，且所有論文均未提及盲法、分配隱藏、失訪或退出病例，故存在選擇偏倚。3）內容研究論文中合并結果的異質性較大，可能是由研究方法、研究對象及基礎治療方案、診斷方式等差異造成的混合偏倚。因此，在今后的研究中需采用大樣本、多中心、高質量的關于用阿托伐他汀治療冠心病合并糖尿病的RCT對本次研究結果進行驗證，以提高Meta 分析結果的準確性。