孕中期血清學四聯產前篩查與診斷結果分析

楊建林，潘俊希，魯玲，張蘭

（昆明醫科大學第一附屬醫院醫學檢驗科，云南 昆明 650032）

出生缺陷是指胎兒在母體子宮內先天性發育不足，出生后表現為身體結構、功能、代謝異常，其中染色體數目和結構異常是導致出生缺陷的主要原因之一[1]。唐氏綜合征（down’s syndrome,DS）是最常見的非整倍體常染色體疾病，發生率約為1/400～1/1500，出生率約為1/600～1/800，發病率與母親年齡、既往生育史相關[2-4]。DS表型特征主要有智力障礙、身材矮小、肌張力低下、運動發育遲緩、特殊外貌、先天性心臟病、胃腸道畸形、聽覺和視力障礙等，血液系統疾病、內分泌疾病、白內障、阿爾茨海默氏病發病率比正常人高[5-6]。大部分在5歲前死亡，平均壽命只有20歲左右，采取必要醫療技術治療生理缺陷，及早的康復訓練可以提高壽命到55歲[7]。

中國每年約有90萬例新生兒發生出生缺陷，嚴重的影響我國人口素質和兒童健康，出生缺陷是造成我國圍產兒死亡和兒童殘疾的主要原因之一[8]。隨著醫療技術的提高和建立三級預防體系，新生兒出生缺陷發生率有所下降，但依舊嚴峻。患兒的出生給社會以及家庭帶來了沉重的負擔，采取產前篩查預防出生缺陷是非常有必要的[9]。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2017年7月于我院進行產前檢查的9965例孕婦，超聲確定胎兒正常存活并且孕周要求15～21+6W，孕婦知情同意并認可篩查的局限性，雙胎、多胎、雙胎一胎停育不在檢測范圍。

1.2 方法 超聲確定胎兒孕周在15～21+6W，采集孕婦出生日期、體重、糖尿病、孕產史等信息，簽署知情同意書，抽取空腹孕婦外周血3～4 ml，采用貝克曼ACCESS 2全自動化學發光免疫分析系統定量檢測孕婦血清AFP、總β-HCG、uE3、INH A。室內質控品購買自伯樂公司，檢測系統每年校準一次，室內質控變異系數要求CV<5%，參加衛生部室間質評。騰程孕中期血清學產前篩查分析軟件（V1.1）結合孕婦的生化標志物、分娩年齡、體重、IVF、糖尿病等信息計算胎兒罹患唐氏綜合征、18三體綜合征、神經管缺陷的風險度，唐氏綜合征截斷值：1/300、18三體綜合征截斷值：1/334、神經管缺陷截斷值：AFP≥2.0 MOM。唐氏綜合征、18三體高風險的孕婦，建議進行羊水穿刺確診，神經管缺陷高風險的孕婦建議行超聲檢查，低風險孕婦正常產檢。孕期B超提示胎兒異常軟指標（如鼻骨缺失、四肢短小等），依舊建議進行羊水穿刺排查胎兒染色體。

1.3 隨訪 本院羊水穿刺的孕婦隨訪查閱羊水穿刺結果，本院分娩的孕婦可通過醫院病歷系統進行回訪，外院分娩孕婦通過電話進行回訪，并對胎兒出生后健康情況進行回訪登記，

2 結果

2.1 篩查結果 9965例篩查的孕婦中，平均年齡29.03歲，平均孕周17+3W。唐氏綜合征篩查高風險502例，篩查陽性率5.09%。18三體綜合征高風險17例，篩查陽性率0.17%。神經管缺陷高風險289例，篩查陽性率2.90%。預產年齡大于35歲的孕婦唐氏高風險144例，篩查陽性率20.60%，18三體高風險7例，篩查陽性率1%，神經管缺陷高風險24例，篩查陽性率3.4%。預產年齡小于35歲的孕婦唐氏綜合征高風險358例，篩查陽性率3.86%，18三體綜合征高風險10例，篩查陽性率1‰,神經管缺陷高風險265例,篩查陽性率2.80%。年齡≥35歲的孕婦篩查陽性率高于≤35歲的孕婦，見表1。

表1 篩查結果

2.2 確診結果 9 965例孕婦中確診。其中12例DS，4例18三體綜合征，2例克氏綜合征，1例羅伯遜易位，3例神經管缺陷。四聯篩查共篩查出唐氏綜合征10例，檢出率83.3%（10/12），唐氏綜合征漏篩2例，篩查風險值分別為1/304和1/2164，2例病例胎兒超聲均提示鼻骨缺失。18三體和神經管缺陷未有漏篩，檢出率100%。確診為唐氏綜合征的胎兒孕中期超聲有5例提示鼻骨缺失，發生率42.0%，其中一例超聲提示右耳墩畸形且無耳道。確診孕婦平均預產年齡35.5歲，確診為唐氏綜合征的孕婦血清AFP MOM值范圍為0.47～1.55，平均值為0.93，總β-hCG MOM值范圍為1.24～4.84，平均值為2.87，uE3MOM值范圍為0.31～1.06，平均值為0.74，INH A MOM值范圍為1.70～4.35，平均值為2.70。確診DS的標志物變化與文獻報道一致。見表2-4。

表2 唐氏綜合征確診結果

3 討論

產前篩查是降低出生缺陷的有效手段，由于區域差異以及經濟情況不同，孕中期血清產前篩查主要有二聯、三聯、四聯，檢出率在60%～87%之間，四聯對唐氏綜合征胎兒檢出率82%～87%[10]。隨著孕婦年齡的增加，孕育唐氏綜合征的風險就隨之增高，本文高齡孕婦（≥35歲）確診率高于預產年齡（＜35歲）的孕婦，與文獻報道一致。本文中還檢出2例XXY和1例平衡易位，說明篩查對其他染色體非整倍體也有提示作用。

多種因素影響產前篩查的結果，孕婦信息的準確性、基礎疾病是主要的原因。其中計算孕周的超聲參數頭臀長（CRL）、雙頂徑（BPD）存在的誤差，可以導致假陰性結果，唐氏綜合征風險值為1/304的病例，超聲重新校準孕周后，風險值校正為1/153，將檢出率提升為91.6%，妊娠早期（＜14周），頭臀長是確定孕周的最好指標，使用頭臀長（10 mm～84 mm）確定孕周較為準確[11]，妊娠中晚期超聲確定孕周，需要聯合考慮雙頂徑、頭圍、腹圍和股骨長度等四項參數[12]，因此孕早期采用頭臀長（CRL）參數計算孕周比中晚期采用雙頂徑（BPD）計算的孕周準確度要高。中孕期檢測的四項指標，由胎盤或胎兒合成分泌，通過血液循環進入母親血液，孕期母體基礎疾病、胎盤疾病、胎兒發育不良都會導致生化指標異常，影響產前篩查的結果。母血清一項或多項生化指標異常，反映胎兒、胎盤、母體異常，如果不加以干預則可能發展為不良妊娠結局[13]。AFP對胎兒的神經管缺損、脊柱裂、無腦兒、胎死宮內等都有較好的預測作用，HCG對異位妊娠、滋養層細胞疾病（葡萄胎、絨毛膜上皮癌）等有一定的輔助診斷作用，uE3對胎盤功能、胎兒生長情況有監測作用，抑制素A對易位妊娠、子癇前期、妊娠期肝內膽汁淤積癥等都有預測作用[14]。

表3 18三體確診結果

表4 其它染色體確診結果

1997年Lo等發現母血中含有胎兒的游離DNA[15]，孕7周以后隨著孕周的增加胎兒游離DNA的含量上升,并對胎兒游離DNA進行檢測與分析，為胎兒非整倍體的檢測提供了新的技術路線。研究顯示[16]，無創產前篩查對21三體綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征的靈敏度分別為95.9%、86.5%、77.5%,特異性分別為99.9%、99.8%、99.9%，其敏感性、特異性與染色體核型結果有較高的一致性。無創DNA雖然有較高的檢出率和較低的假陽性率，衛生經濟學和不能篩查神經管缺陷等局限性，目前還是普遍采用血清學篩查，篩查高風險或臨界風險再考慮無創DNA或羊水穿刺，減少羊水穿刺對胎兒和產婦的創傷[17]。