慢阻肺急性加重期患者血清IL-22、IL-17水平表達的臨床意義及對預后的影響

謝中蘭

（商丘市中心醫院呼吸內科，河南 商丘 476000）

臨床治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of Chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）主要以抗生素、糖皮質激素等藥物為主，經規范治療能有效改善患者臨床癥狀，療效確切[1]。但研究指出，部分AECOPD患者經規范治療后仍會出現疾病進展，預后較差[2]。因此，分析AECOPD患者經藥物治療預后的影響因素，并采取針對性措施尤為重要。作為促炎細胞因子，白細胞介素（Interleukin，IL）-22可通過調控免疫應答反應，參與炎癥反應[3]。IL-17為趨化因子誘導輔助T17細胞而產生，可誘導中性粒細胞聚集，促進炎癥反應[4]。而報道顯示，AECOPD的發生、進展主要與炎癥反應程度有關[5]。結合IL-22、IL-17與AECOPD患者體內炎癥反應的關系，推測血清IL-22、IL-17水平可能與AECOPD患者治療預后有關。基于此，本研究就血清IL-22、IL-17水平與AECOPD患者預后的關系做以下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年10月至2021年1月商丘市中心醫院收治的40例經規范治療預后不良的AECOPD患者資料，納入預后不良組；選擇同期醫院收治的40例經規范治療預后良好的AECOPD患者資料，納入預后良好組。納入標準：⑴COPD符合《內科學》[6]中相關診斷標準；⑵咳嗽、呼吸困難癥狀加重，痰量增多；⑶經胸部影像學檢查確診；⑷全部患者均接受抗生素、糖皮質激素、支氣管擴張劑等藥物治療；⑸臨床病歷、實驗室資料完善。排除標準：⑴合并支氣管哮喘、支氣管擴張、肺間質纖維化等其他肺部疾病；⑵合并消化系統、呼吸系統等惡性腫瘤；⑶患有自身免疫系統疾病；⑷合并其他部位或全身性感染；⑸嚴重心腦血管疾病或肝腎功能衰竭；⑹發生呼吸衰竭、肺源性心臟病等嚴重并發癥；⑺入組前接受過抗生素、免疫制劑等相關治療。兩組患者一般資料比較（P＞0.05），有可比性。見表1。

1.2 基線資料收集 仔細查閱患者病歷資料，統計患者年齡、性別（男、女）、COPD病程、合并癥（糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L，高血壓：收縮壓≥140 mmHg或/和舒張壓≥90 mmHg，高脂血癥：三酰甘油≥2.3 mmol/L或/和總膽固醇≥6.2 mmol/L）、吸煙史（既往吸煙＞100根）、慢性阻塞性肺病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）分級[7][2級：治療前行肺功能檢查，50%≤第1s用力呼 氣 容 積 （Forced expiratory volume in the 1s，FEV1）占預計值%＜80%，3級：30%≤FEV1%＜50%，4級：FEV1%＜30%]。

1.3 血氣分析檢測方法 治療前采集患者2 ml橈動脈血，抗凝處理后，使用血氣分析儀（武漢明德生物科技股份有限公司）測定動脈血氧分壓（Oxygen partial pressure，PaO2）、二氧化碳分壓（Partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）。

1.4 血清檢測方法 治療前采集患者5 ml空腹靜脈血，離心分離10 min（轉速3000 r/min，離心半徑30 cm），留取血清待檢；采用酶聯免疫吸附法測定血清IL-22、IL-17水平，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司。

1.5 預后評估方法 通過門診隨訪至少3個月，并參照《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[7]評估患者預后：癥狀反復出現、氣流阻塞進行性加重，甚至出現呼吸衰竭、肺源性心臟病等并發癥，則判定為預后不良。

1.6 統計學方法 應用SPSS 20.0統計學軟件處理數據，采用Shapiro-Wilk正態分布檢驗計量資料的正態性情況，以表示符合正態分布的計量資料，獨立樣本t檢驗行組間比較；偏態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；以n（%）表示計數資料，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；采用logistic回歸分析檢驗各因素對AECOPD患者預后的影響；繪制ROC曲線，并計算曲線下面積（AUC），分析血清IL-22、IL-17水平對AECOPD患者治療預后的預測價值，AUC＜0.5無價值，0.5≤AUC＜0.7價值較低，0.7＜AUC≤0.9價值中等，＞0.9價值高；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料、實驗室檢測結果比較 預后不良組GOLD分級高于預后良好組，治療前二氧化碳分壓（PaCO2）、血清IL-22、IL-17水平高于預后良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）；組間其他資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 基線資料、實驗室檢測結果比較

2.2 各因素對AECOPD患者經藥物治療預后的回歸分析 將AECOPD患者經藥物治療預后情況作為因變量（1=預后不良，0=預后良好），將2.1中差異有統計學意義的變量作為自變量（變量賦值說明見表2），經單項logistics回歸分析后，將P值放寬至＜0.1，納入符合條件的因素（GOLD分級、PaCO2），行多項logistics回歸分析結果顯示，治療前GOLD分級高、PaCO2水平高、IL-22高表達、IL-17高表達是AECOPD患者預后不良的危險因素（OR＞1，P＜0.05）。見表3。

表2 自變量賦值說明

表3 各因素對AECOPD患者經藥物治療預后的回歸分析

2.3 血清IL-22、IL-17水平對AECOPD患者經藥物治療預后的預測價值 將血清IL-22、IL-17單獨及聯合檢測作為檢驗變量，將AECOPD患者經藥物治療預后情況作為狀態變量（1=預后不良，0=預后良好），繪制ROC曲線，見圖1，結果顯示，血清IL-22、IL-17單獨及聯合檢測預測AECOPD患者經藥物治療預后不良的AUC＞0.70，具有一定的預測價值；且當各指標cut-off值分別取57.135 ng/ml、289.480 pg/ml時，可獲得最佳預測價值。見表4。

表4 血清IL-22、IL-17對AECOPD患者經藥物治療預后不良的預測價值

圖1 血清IL-22、IL-17水平單獨及聯合檢測預測AECOPD患者經藥物治療預后不良的ROC曲線

3 討論

研究指出，采取規范化藥物治療AECOPD，雖能減少疾病急性發作次數，緩解臨床癥狀，但仍有部分患者會由于炎癥反應控制不理想，進一步加重肺泡組織受損程度，不利于肺血管重建，進而加重氣流受限，增加呼吸衰竭、肺源性心臟病等嚴重并發癥的發生風險,影響患者預后[8]。因此，對AECOPD患者經藥物治療預后的影響因素進行分析，對改善患者預后具有積極作用。

GOLD分級是評估AECOPD患者氣流受限的重要指標，可評估患者病情嚴重程度[9]。PaCO2偏高提示患者體內存在CO2潴留，提示AECOPD患者可能發生呼吸下酸中毒,病情程度較重[10]。但GOLD分級易受肺容積、支氣管擴張、心臟功能等因素影響；PaCO2升高也可見于哮喘發作、肺不張、顱腦損傷等疾病。兩者對AECOPD患者經藥物治療預后的評估存在一定局限性，因此尋找更加敏感、客觀的指標預測患者預后十分必要。

IL-22為輔助性T細胞（Helper T cells，Th）22分泌的細胞因子，已被證實與多種炎癥性疾病的發生、發展過程有關[11-12]。IL-17主要由Th17分泌，與IL-17受體結合后，可促進中性粒細胞活化，加重炎癥浸潤程度[13]。結合上述IL-22、IL-17與炎癥反應的關系，推測血清IL-22、IL-17水平可能與AECOPD患者經藥物治療預后不良有關。本研究結果顯示，預后不良組血清IL-22、IL-17水平高于預后良好組，初步推測血清IL-22、IL-17水平可能與AECOPD患者治療預后有關，且進一步經回歸分析證實，說明血清IL-22、IL-17水平異常可能是AECOPD患者治療預后不良的危險因素。分析原因可能為：IL-22表達升高可通過Janus激酶/信號轉導和轉錄激活子（Janus kinase/signal transducer and ac-tivator of transcription，JAK/STAT）通路進行信號傳導，促使白細胞向病變部位募集，進而加重患者的炎癥反應，影響患者預后[14]。此外，IL-22還能夠對粘液細胞化生起到誘導作用，對氣道平滑肌細胞產生刺激，進而導致氣道狹窄，影響患者呼吸功能，導致疾病進展[15]。但也有研究指出，IL-22可通過抑制骨髓來源的巨噬細胞炎癥因子，減輕機體炎癥反應[16]。說明IL-22具有促炎、抗炎雙重機制，但本研究中并未出現這種情況，可能與本研究中樣本量較少有關，未來可針對IL-22的雙重機制進行進一步探討。IL-17表達升高后，可與IL-17受體結合，促使黏附分子、集落刺激因子大量釋放，導致中性粒細胞募集，引起組織內炎癥浸潤，進而損傷肺組織、支氣管，影響患者預后[17]。另外，IL-17還會促使多種炎癥因子釋放，如集落刺激因子、IL-6、IL-8等，導致氣道平滑肌增生，并影響氣道纖維結締組織重構，加重氣道纖維化，導致氣道狹窄，影響患者肺通氣功能，進而影響預后[18]。

最后繪制ROC曲線，結果顯示，治療前血清IL-22、IL-17水平及兩者聯合檢測預測AECOPD患者治療預后的AUC＞0.80，具有一定的預測價值，且兩者聯合檢測預測價值最高；當各指標cutoff值分別取57.135 ng/ml、289.480pg/ml時，可獲得最佳預測價值。說明治療前血清IL-22、IL-17水平不僅AECOPD患者預后有關，還可能是AECOPD患者經藥物治療預后不良的風險因子。因此，臨床可在疾病早期對患者血清IL-22、IL-17水平進行檢測，針對指標水平異常升高的患者，可采取兩種或以上抗生素聯合使用，霧化吸入糖皮質激素、抗生素等藥物，加強抗感染治療，或使用中藥制劑，減輕患者炎癥反應，有利于改善患者預后。

綜上所述，AECOPD患者治療預后與血清IL-22、IL-17水平存在一定關系，未來臨床可考慮通過檢測患者血清IL-22、IL-17水平，對預測患者治療預后具有重要意義。