血清TGF-β1、IL-8水平與哮喘患者健脾補肺方聯合多索茶堿治療效果的關系

石閣

（河南省直第三人民醫院急重癥醫學科，河南 鄭州 450000）

中西醫結合治療哮喘是目前常用治療方法，其中健脾補肺方可健脾補氣、清熱宣肺，多索茶堿可調節免疫，改善呼吸道平滑肌松弛度，利于減輕氣道高反應，改善哮喘患者肺功能[1-2]。但由于哮喘難以根治，部分患者因病情反復發作易加重氣道損傷，增加氣道重塑風險，一定程度上影響治療效果，不利于患者預后。因此，全面探索可影響哮喘治療效果的指標對改善患者預后有重要意義。轉化生長因子（Transforming growth factor，TGF）-β1是一種免疫調節和促纖維化因子，參與組織纖維化和氣道結構改變，在氣道重塑進展有起到一定作用[3]。有研究顯示，炎癥細胞浸潤可加重呼吸道上皮黏膜損傷，進而誘發哮喘癥狀發作，并推動哮喘病情進展[4]。白細胞介素（Interleukin，IL）-8是趨化性細胞因子C-X-C亞家族成員，相關研究指出，IL-8可通過趨化多種細胞因子參與氣道炎癥反應，加重呼吸道疾病病情[5]。由此推測，血清TGF-β1、IL-8可通過加重哮喘患者病情，影響其治療效果。鑒于此，本研究觀察血清TGF-β1、IL-8在哮喘患者中的表達，并分析二者與其治療效果的關系。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫院2019年2月至2021年2月的接收的98例哮喘患者作為研究對象，其中男60例，女38例；年齡22～45歲，平均年齡（33.62±2.16）歲；病程2～10年，平均病程（6.06±0.24）年；疾病類型：過敏性72例、藥物型26例；吸煙史：有吸煙史42例、無吸煙史56例。本研究經醫學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 入選標準 ⑴納入標準：西醫：哮喘符合《支氣管哮喘基層診療指南》[6]中診斷標準，均為過敏性哮喘；中醫符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中冷哮診斷標準：喉中哮鳴有聲、胸膈滿悶、咳痰稀白、面色晦滯，或有惡寒、發熱等，舌質淡、苔白滑，脈浮緊；癥狀均為慢性持續期；痰培養嗜酸性粒細胞（Eosinophile granulocyte，Eos）為陽性；癥狀持續時間＞1周。⑵排除標準：合并其他呼吸系統疾病，如慢阻肺、肺炎等；合并呼吸衰竭；合并肺部惡性腫瘤；長期服用糖皮質激素；先天性哮喘。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 患者入院當天，先給予抗感染、糖皮質激素治療，癥狀嚴重患者行吸氧治療，在此基礎上，服用多索茶堿（福安藥業集團寧波天衡制藥有限公司，國藥準字H20000076，規格：0.2 g）0.2～0.4 g/次，2次/d；服用健脾補肺湯，藥方成分：薏苡仁15 g，黨參12 g，玉竹、淮山、蓮子肉、北沙參各10 g，陳皮6 g，水煎諸藥，取汁400 ml服用，2次/d，早晚分服，共治療3個月。

1.3.2 療效評估方法[6]治療3個月時，評估患者哮喘控制情況：良好控制：患者日間癥狀消失，無需使用緩解性藥物，無活動受限；部分控制：患者日間癥狀發作＞2次/周，仍需使用緩解性藥物，偶見哮喘造成夜醒，輕微活動受限；未控制：患者日間癥狀未消失，且1周內出現癥狀＞3項，常因哮喘造成夜醒和活動受限。將良好控制、部分控制患者納入治療有效組，將未控制患者納入治療無效組。

1.3.3 主要實驗室指標檢測方法 治療前，采集患者空腹外周靜脈血4 ml，以4000 r/min速率離心5 min取血清（離心半徑為10 cm，離心機購自濟南來寶醫療器械有限公司，型號：TDL-4），采用酶聯免疫吸附法檢測血清TGF-β1、IL-8水平，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司；治療前，取患者痰液標本放置于指定容器內，常溫下以3000 r/min速率離心10 min取上清液（離心半徑為10 cm），完成后置于-70℃冷藏柜，沉渣即刻涂片，染色后在高倍鏡下計數EOS百分比。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件，采用Shapiro-Wilk正態分布檢驗計量資料的正態性情況；符合正態分布的計量資料采用“±s”表示，兩組間比較以獨立樣本t檢驗，計數資料采用%和n表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；各指標與哮喘患者健脾補肺方聯合多索茶堿治療效果的關系，采用Logistics回歸分析檢驗；繪制受試者工作特征曲線圖（ROC），并計算曲線下面積（AUC），檢驗血清TGF-β1、IL-8水平對哮喘患者治療無效的預測價值（AUC值＞0.9表示預測性能較高，0.71～0.90表示有一定預測性能，0.50～0.70表示預測性能較差）；P＜0.05為差異有統計學意義；采用graphpad prism 8軟件繪制各指標與哮喘患者健脾補肺方聯合多索茶堿治療效果關系的森林圖。

2 結果

2.1 健脾補肺方聯合多索茶堿治療哮喘患者臨床效果 納入的98例哮喘患者，經治療后癥狀良好控制38例、部分控制32例、未控制28例；治療有效占71.43%（70/98），治療無效占28.57%（28/98）。

2.2 治療無效組與治療有效組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療無效組與治療有效組一般資料比較

2.3 治療無效組與治療有效組實驗室指標比較治療無效組血清TGF-β1、IL-8水平、痰液EOS水平均高于治療有效組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 治療無效組與治療有效組實驗室指標比較

2.4 各指標與哮喘患者治療效果關系的Logistics回歸分析 將哮喘患者治療效果作為因變量（1=治療無效，0=治療有效），將血清TGF-β1、IL-8、痰液EOS作為自變量，經Logistics回歸分析顯示，血清TGF-β1、IL-8過表達與哮喘患者健脾補肺方聯合多索茶堿治療無效有關（OR＞1，P＜0.05）。見表3、圖1。

表3 各指標與哮喘患者治療效果關系的Logistics回歸分析

圖1 各指標與哮喘患者治療效果關系的森林圖

2.5 血清TGF-β1、IL-8水平對哮喘患者治療無效的預測價值 將哮喘患者治療效果作為狀態變量（1=治療無效，0=治療有效），將血清TGF-β1、IL-8水平作為檢驗變量，繪制ROC曲線圖顯示，血清TGF-β1、IL-8單獨及聯合預測哮喘患者治療無效的AUC分別為0.810、0.826、0.889，均有一定預測價值。見表4、圖2。

表4 血清TGF-β1、IL-8水平對哮喘患者治療無效的預測價值

圖2 血清TGF-β1、IL-8預測哮喘患者治療無效的ROC曲線圖

3 討論

健脾補肺方聯合多索茶堿治療哮喘可調節免疫功能，進一步改善肺功能，利于減少癥狀發作頻率，但部分患者因病程久、病情重，氣道結構已出現明顯改變，一定程度上增加治療難度，影響病情轉歸[8-9]。張燦花[10]等通過觀察哮喘患者治療預后發現，92例哮喘患者預后不良（復發）占30.43%。本研究中，納入的98例哮喘患者，治療無效率占28.57%，進一步說明哮喘患者治療效果仍有待提升，探索與其療效有關的指標可能利于改善患者治療預后。

EOS參與氣道炎癥反應的重要指標，相關研究指出，EOS是反映哮喘患者糖皮質激素治療反應性的敏感指標[11]。但本研究中，EOS水平變化與健脾補肺方聯合多索茶堿治療無明顯關聯，可能與治療藥物不同有關，具體原因仍需進一步研究。TGF-β1可通過促進細胞生長、分化等機制，改變氣道結構,促進氣道重塑[12]；IL-8可通過激活EOS、中性粒細胞等誘發氣道炎癥反應，損傷氣道上皮黏膜[13]。結合TGF-β1、IL-8與哮喘發病機制推測，二者可能通過加重哮喘病情，影響其治療效果。本研究結果顯示，治療無效組血清TGF-β1、IL-8水平高于治療有效組，初步說明血清TGF-β1、IL-8水平與哮喘治療效果有關。

為證實上述推測，本研究經Logistics回歸分析顯示，血清TGF-β1、IL-8過表達與哮喘患者健脾補肺方聯合多索茶堿治療無效有關。分析原因在于：TGF-β1可誘導纖維細胞分化為肌成纖維細胞,若TGF-β1水平持續升高可導致氣道纖維化,進而造成氣道重塑，導致氣道不可逆損傷，最終加重哮喘病情，影響治療效果[14]。研究顯示，TGF-β1過表達可促進上皮細胞凋亡，加速氣道重塑進展，其水平與哮喘病情呈正相關[15]。另有研究指出，TGF-β1過表達可抑制巨噬細胞、輔助性T細胞等免疫細胞生長，導致免疫功能下降，一定程度上加重哮喘病情，增加治療難度[16]。可見，血清TGF-β1過表達與哮喘患者治療無效有關。IL-8可介導中性粒細胞參與呼吸道疾病，IL-8過表達可激活中性粒細胞并增加細胞黏附性，使其黏附與氣道上皮黏膜，使其脫顆粒并釋放組胺，啟動炎癥級聯反應，加重氣道黏膜損傷，進而加重哮喘病情進展[17]。楊萬勇[18]等研究顯示，IL-8過表達可促進EOS、中性粒細胞等遷移至炎癥部位，協同參與哮喘病情進展。由此可見，血清IL-8過表達可通過加重氣道炎癥反應，加重哮喘病情，增加治療無效風險。

本研究最后通過繪制ROC曲線圖驗證上述研究結果，結果顯示，血清TGF-β1、IL-8單獨及聯合預測哮喘患者治療無效風險均有一定價值，且當二者cut-off值分別取694.470（ng/L）、16.720（ng/ml）時，可獲取最佳預測價值。對此建議，針對哮喘患者可于治療期間定期檢測血清TGF-β1、IL-8水平，或可將TGF-β1、IL-8作為治療靶點之一，以延緩氣道重塑、減輕氣道炎癥反應，進而改善哮喘病情，降低治療無效風險。

綜上所述，血清TGF-β1、IL-8過表達與哮喘患者健脾補肺方聯合多索茶堿治療無效有關，檢測二者水平對預測哮喘治療無效風險有一定價值，臨床可將血清TGF-β1、IL-8作為治療靶點之一，以延緩氣道重塑、減輕氣道炎癥反應，改善治療效果。