生長抑素聯合吲哚美辛栓劑降低膽管癌ERCP術后胰腺炎發生率的效果研究

張培建，劉孟東，劉科霞*，王雅琪，劉旭光

(1.河北省滄州市中心醫院普外科內鏡，河北 滄州 061000；2.河北省滄州市人民醫院疼痛科，河北 滄州 061000；3.河北省滄州市中心醫院中醫科，河北 滄州 061000；4.河北省滄州市中心醫院神經外科，河北 滄州 061000)

內鏡下逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)是近年來治療膽胰疾病一種微創技術，是治療胰膽管結石、胰腺癌、膽管癌等梗阻性黃疸等膽胰疾病的重要治療手段[1]。隨著ERCP技術的發展，對于中晚期膽管癌治療越來越被廣泛的應用。與傳統的開腹手術相比，ERCP具有創傷小、術后并發癥少、安全性高、效果可靠等優勢。但是臨床應用中發現，ERCP術后胰腺炎具有較高的發生率，雖然不同文獻的報道不同，但大多數集中在4%～8%的范圍[2]，一旦并發胰腺炎，不僅增加了患者的痛苦和經濟負擔，還有導致患者死亡的風險。因此我院對于降低膽管癌ERCP術后胰腺炎發生率進行了多種嘗試，現將研究結果報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2017年1月—2019年12月河北省滄州市中心醫院成功進行膽管癌ERCP治療的280例患者作為研究對象。所有患者均經術前超聲、CT等影像學檢查以及術后病理檢查確定診斷。其中男性151例，女性129例，年齡42～86歲，平均(64.31±5.27)歲。使用隨機數字表法將患者分為4組，每組70例：A組應用生長抑素治療，B組應用吲哚美辛栓劑治療，C組應用生長抑素聯合吲哚美辛栓劑治療，D組為未應用任何措施。各組患者一般資料見表1、表2。納入標準：①符合ERCP術適應證治療；②術前治療血清淀粉酶未見異常；③行ERCP治療，病例資料完善。排除標準：①合并肝硬化、門靜脈高壓、肝膽胰系統急性炎癥等肝膽系統其他疾病；②合并肝內膽管結石等肝膽系統其他部位結石；③既往有乳頭切開史；④術前血清淀粉酶異常；⑤合并嚴重的心臟、腎臟、肝臟等其他臟器疾病；⑥合并急性胰腺炎或者慢性胰腺炎急性發作。

本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者行ERCP手術，手術所用電子十二指腸鏡為OLYMPUS TJF260型，弓形刀、斑馬導絲、電刀、造影導管、膽道塑料支架、膽道金屬支架、鼻膽引流管、胰管支架等，造影劑為碘海醇注射液。

表1 各組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of patients in each group (n=70)

患者術前禁食水8 h，術前半小時給予地西泮5～10 mg，鹽酸哌替啶50 μg肌肉注射，山莨菪堿10 mg肌肉注射。患者口服利多卡因膠漿麻醉咽喉，常規吸氧，心電監護。患者俯臥位，進鏡至十二指腸降段尋找乳頭，透視下弓形刀導絲引導插管，插管成功后進行造影，根據造影情況分別放置金屬支架、塑料支架(多根)、鼻膽引流管等，放置金屬支架、多根塑料支架患者行乳頭括約肌切開術(endoscopic sphincterotomy，EST)、球囊擴張術等術式。所有患者ERCP術后觀察患者生命體征，觀察患者是否出現腹痛、發熱等情況，有異常情況及時對癥處理。術后禁食水，常規吸氧、心電監測6 h，給予抑酸、抗感染、補液等治療。

所有手術均由同一資深醫生操作，要求手法純熟穩定，以避免術中不穩定因素對研究結果造成影響。

A組患者給予生長抑素，術前1 h微量泵泵入生長抑素氯化鈉溶液(3 mg生長抑素溶于48 mL 0.9%氯化鈉)4 mL/h(生長抑素250 μg/h)持續24 h，共計6 mg。B組患者給予吲哚美辛栓劑，術前半小時給予吲哚美辛栓(消炎痛栓，上海現代制藥股份有限公司，國藥準字H31020401，0.1 g×10枚)100 mg納肛。C組患者給予生長抑素聯合吲哚美辛栓劑，用藥方法同A、B組。D組為未應用上述措施。

1.3觀察指標 比較四組患者ERCP術后急性胰腺炎、高淀粉酶血癥發生率，以及術后5 h、24 h患者的血清淀粉酶(amylase，AMS)、脂肪酶(lipase，LPS)、白細胞(white blood cell，WBC)等相關指標水平。

取所有患者術前、術后5 h、術后24 h靜脈血各5 mL，經3 000 r/min離心機離心15 min，取上清液，血常規使用全自動血細胞分析儀進行血常規檢查。AMS、LPS檢測使用酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)，所有指標均由我院生化實驗室進行檢測，嚴格按照試劑盒要求操作。

ERCP術后胰腺炎診斷標準：①存在與急性胰腺炎相符合的腹痛癥狀及體征；②術后24 h內血淀粉酶超過正常上限3倍以上；③影像學檢查提示胰腺腫大、滲出等表現，3項指標具備其中2項即可診斷。

1.4統計學方法 應用SPSS 21.0統計軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用單因素方差分析和重復測量方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1各組患者術后胰腺炎、高淀粉酶血癥發生率比較 A、B、C組患者術后胰腺炎發生率均低于D組(P<0.05)，C組發生率低于A組及B組(P<0.05)，A、B組發生率差異無統計學意義(P>0.05)，四組患者兩兩相比，高淀粉酶血癥發生率A、B、C組之間差異均無統計學意義(P>0.05)，但均低于D組(P<0.05)，見表3。

表3 各組患者ERCP術后并發癥發生率比較Table 3 Comparison of postoperative complications of ERCP in each group (n=70，例數，%)

2.2AMS水平比較 術前A、B、C、D四組組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。術后5 h和24 h，A、B兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)，其余任意兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，即A、B、C組AMS水平均低于D組，A、B組AMS水平均高于C組；各組ERCP術前、術后5 h、術后24 h的AMS呈先上升后下降趨勢。見表4。

表4 各組患者ERCP術前后AMS水平比較Table 4 Comparison of AMS levels before and after ERCP

2.3LPS水平比較 術前A、B、C、D四組組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。術后5 h和24 h，A、B兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)，其余任意兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，即A、B、C組LPS水平均低于D組，A、B組LPS水平均高于C組；各組ERCP術前、術后5 h、術后24 h的LPS呈上升趨勢。見表5。

表5 各組患者ERCP術前后LPS水平比較Table 5 Comparison of LPS levels before and after ERCP

2.4WBC水平比較 術前和術后5 h，A、B、C、D四組組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。術后24 h，A、B兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)，其余任意兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，即A、B、C組WBC水平均低于D組，A、B組WBC水平均高于C組；各組ERCP術前、術后5 h、術后24 h的WBC總體呈上升趨勢。見表6。

表6 各組患者ERCP術前后WBC水平比較Table 6 Comparison of WBC levels before and after ERCP in each group

3 討 論

ERCP術是治療膽胰疾病的重要治療方法，該手術最大的優勢就是創傷小。手術不需要經腹部入路，腹部沒有切口，因此也稱為不開刀的內鏡下手術。該術式是從口腔經過胃進入十二指腸，然后在膽道和胰管中進行相應操作，所以對患者損傷非常小，大部分患者術后2～3 d即可出院[3]。與傳統開腹手術相比，因為ERCP術對患者損傷更小，所以并發癥發生率也顯著降低，但是仍然有一定的并發癥發生率，其中術后胰腺炎和高淀粉酶血癥就是較為常見的并發癥[4]。胰腺炎的發生率為4%～8%，但是也偶有報道為1%～40%，大多數患者均為輕癥，治療2～3 d后即可恢復，但是其中10%患者可能發展成為重癥，病死率為0.11%～3.00%[5]。

ERCP術后并發急性胰腺炎的原因尚未完全清楚，針對可能導致的影響因素的分析文獻較多[6]，通常認為與以下幾個因素有關：①選擇性膽管插管困難。包括插管時間過長或者胰管插管次數過多。這也被認為是導致術后急性胰腺炎發展的最主要原因。反復插管會導致胰管損傷，繼而導致炎癥的發生。②胰管阻塞。導致胰管阻塞的原因包括主觀操作因素和術中電凝刀兩個方面的因素。有研究證實手術操作時間過長是導致PEP發生率增加的危險因素。再者，因為術中特殊情況反復使用導絲、器械進行操作，對患者膽總管、十二指腸乳頭等組織造成損傷，均會出現胰液引流障礙的情況，甚至膽汁逆流至胰管，均會導致PEP的發生。術中使用電凝刀切開括約肌等操作可能導致相關的組織發生機械性損傷，壺腹周圍出現水腫，導致胰液引流不暢[7]。此外，研究發現，合并括約肌功能障礙、壺腹周圍憩室以及有胰腺炎病史的患者術后更容易并發胰腺炎[8]，也與術后膽管發生阻塞有關。③造影劑因素。如果在術中造影劑過多、過快的進入胰管，使胰管內的壓力突然顯著增加，這樣導致的壓力性損傷會使微小胰管以及胰腺腺泡發生破裂，胰腺被破壞，進而導致胰腺出血壞死的發生[9]。

對于ERCP術后胰腺炎的預防一直是臨床研究的重點課題。胰管支架被認為是預防胰腺炎的有效方法之一，但是部分患者在使用胰管支架有仍然會發生胰腺炎，因此認為胰管支架能夠減少胰腺炎的發生，胰管支架置入可降低ERCP術后胰腺炎的發生率[10]，而無法完全杜絕其發生。生長抑素也被認為是一種有效的預防手段，因為生長抑素具有抑制胃酸分泌的作用，進而抑制胰液的分娩，減緩胰管高壓所導致的風險[11]。同時能夠抑制胰泌素和縮膽囊素的分泌，抑制迷走神經興奮以減少胰酶和胰液分泌，并且具有調控炎癥的機制[12]。但是在臨床實際應用中發現，單獨使用生長抑素對于控制ERCP術后胰腺炎的發生效果并不是非常理想。

吲哚美辛是前列腺素合成抑制劑，具有抗炎和鎮痛的作用，直腸途徑給藥患者吸收的更為理想[13]。環氧合酶(cyclooxygenase，COX)和磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)在急性胰腺炎的發生和發展中起到重要的作用，COX與大量炎癥因子的合成和釋放密切相關，而高表達的PLA2能夠激活B細胞核轉錄因子，后者能夠上調白細胞介素、白三烯等炎癥因子的表達，形成“炎癥瀑布運動”，增加了急性胰腺炎的病死率[14]。但是研究發現吲哚美辛具有抑制COX活性，進而減少前列腺素合成的作用，同時也能夠抑制患者血清中PLA2的活性，減少中性粒細胞的黏附作用，進而達到抑制炎癥反應，緩解機體的炎癥狀態的目的。楊清峰等[15]的研究結果認為，吲哚美辛術前納肛能夠有效降低ERCP術后胰腺炎發生率，并認為這一作用于吲哚美辛能夠降低體內前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、白細胞介素17(interleukin 17，IL-17)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平有關。

吲哚美辛具有抑制PLA2的作用，進而減少炎癥介質在體內的水平，達到預防胰腺炎發生的作用[16]。2014年歐洲胃腸內鏡學會指南中推薦，ERCP術后可以對沒有藥物禁忌的患者給予雙氯芬酸鈉或者吲哚美辛預防PEP的發生[17]。為了觀察生長抑素、吲哚美辛栓劑單獨使用以及聯合應用對于降低膽管癌ERCP術后胰腺炎發生率的效果，進行了本次研究。

本研究結果顯示，聯合應用生長抑素、吲哚美辛栓劑的C組，其術后胰腺炎發生率最低，無胰腺炎發生，其次為單獨使用生長抑素的A組和單獨使用吲哚美辛栓劑的B組。C組患者的發生率低于A、B組，但是A、B、C三組應用藥物干預的患者，胰腺炎的發生率均低于未給予任何干預的D組，說明上述干預手段均能減少術后胰腺炎的發生率，聯合應用的效果更理想。這與生長抑素、吲哚美辛抑制胰液分泌和減少炎癥因子對胰腺的刺激密切相關，二者聯合應用，協同作用，進一步的減少胰腺炎的發生。高淀粉酶血癥的發生率A、B、C組之間差異無統計學意義(P>0.05)，但均低于D組，說明這些手段在降低高淀粉酶血癥發生率的效果方面作用相同。從患者體內的AMS、LPS、WBC水平上看，各組患者術前AMS、LPS、WBC水平差異無統計學意義，LPS術后5 h和24 h以及WBC術后24 hA、B、C三組指標均低于D組，C組低于A、B組，而A、B兩組各項指標差異無統計學意義，也說明聯合用藥能夠更好的抑制胰液，進而降低AMS、LPS的水平，減少炎癥因子。

綜上所述，生長抑素聯合吲哚美辛栓劑對于降低膽管癌ERCP術后胰腺炎發生率效果顯著，能夠更好的抑制胰液分泌，減少炎癥因子對機體的刺激，具有重要的臨床應用價值。