急性冠脈綜合征患者血栓彈力圖及血漿環氧二十碳三烯酸與冠狀動脈狹窄程度相關性分析

李厚敏 謝軍 余其貴

冠心病是臨床中常見的致殘率和死亡率較高的心血管疾病，急性冠脈綜合征（ACS）發生的主要病理過程包括不穩定粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成[1]。動脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病共同的病理基礎，動脈粥樣硬化性疾病已嚴重影響人們的身體健康，成為主要死亡原因之一[2，3]。花生四烯酸的代謝產物環氧二十碳三烯酸（EETs）具有舒張血管、促血管生成、抗血小板聚集、抗氧化、抗炎、保護心腦血管作用，已經成為一個潛在的冠心病治療靶點[4，5]。臨床中血栓彈力圖（TEG）應用越來越廣泛，為監測冠心病患者體內凝血狀態提供了更為可靠、更全面的依據。目前關于TEG 結合血漿EETs 對于ACS 患者評估價值研究較少。本研究分析ACS患者TEG 參數及血漿EETs 水平與冠狀動脈狹窄程度的相關性，進而分析TEG 結合血漿EETs 對ACS 發生風險、嚴重程度的評估價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取我院2018年11月～2020年1月住院并抗血小板聚集治療的ACS 患者126 例為研究對象，所有入選者詢問疾病情況、用藥情況、吸煙飲酒情況等，其中男74 例，女52 例，平均年齡（73.26±6.88）歲。ACS 診斷根據2019年歐洲心臟病學年會ACS 指南，入選患者包括不穩定型心絞痛（UA）57 例，非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）30 例和ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）39 例。患者入院后均行PCI 術（急診PCI 50 例，擇期PCI 76 例）。排除標準：血小板計數>450×109/L或<100×109/L；合并腦卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）；有使用抗栓治療藥物禁忌證；嚴重肝、腎功能不全；合并嚴重感染、腫瘤，使用全身免疫抑制藥物（如激素）。根據Gensini 評分將患者按冠狀動脈狹窄程度分為輕度組（1～30 分）、中度組（31～60分）、重度組（>60 分）。

1.2 方法

1.2.1 TEG 參數檢測 患者均于入院次日晨起空腹抽取靜脈血,用含肝素鈉和0.9%枸櫞酸鈉的采血管抗凝，2h 內使用北京樂普公司生產的CFMS 血栓彈力圖儀進行檢測，使用配套試劑花生四烯酸、二磷酸腺苷和巴曲酶激活劑。TEG 參數包括反應時間（R 值）、凝血酶形成時間（K 值）、血凝塊形成速度（α 角）、最大血塊強度（MA 值）。

1.2.2 血漿EETs 水平測定 用肝素鈉抗凝管采集患者入院次日清晨空腹肘靜脈血5ml，充分混勻，離心后提取血漿，采用ELISA 法對血漿EETs 水平進行測定。

1.3 統計學分析采用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。計量資料用±s表示，組間比較采用方差分析。分類資料采用構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。采用二分類Logistic 回歸分析ACS 患者冠狀動脈重度狹窄（Gensini 評分>60 分）的相關危險因素；Pearson 相關系數描述TEG 參數及血漿EETs水平與冠狀動脈狹窄程度之間的相關性；利用受試者工作特征曲線（ROC 曲線）檢驗TEG 參數及血漿EETs 水平預測冠狀動脈狹窄程度的效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同類型ACS 患者基線資料及TEG 參數、血漿EETs 水平比較3 組患者年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史差異無統計學意義（P>0.05）；NSTEMI 組R 值、K 值及血漿EETs 水平低于UA組，高于STEMI 組，差異有統計學意義（P<0.05）；NSTEMI 組α 角、MA 值高于UA 組，低于STEMI 組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 不同類型ACS 患者基線資料、TEG 參數、血漿EETs 水平比較

2.2 不同冠狀動脈狹窄程度患者TEG 參數、血漿EETs 水平比較冠狀動脈狹窄輕度組、中度組、重度組患者TEG 參數及EETs 水平差異均有統計學意義（P<0.05）。與輕度組、中度組比較，重度組TEG 參數中R 值、K 值減小，α 角、MA 值增大，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 不同冠狀動脈狹窄程度患者TEG 參數及血漿EETs 水平比較（±s）

表2 不同冠狀動脈狹窄程度患者TEG 參數及血漿EETs 水平比較（±s）

指標 輕度組（n=33）中度組（n=48）重度組（n=45） F P R 值(min) 8.20±2.24 7.13±1.31 6.72±1.57 7.59 0.001 K 值(min) 2.99±1.19 2.34±0.61 2.05±0.87 10.92 0.000 α 角(deg) 53.22±7.86 59.38±7.56 61.43±7.53 11.54 0.000 MA 值(mm) 57.50±6.68 63.49±6.89 65.15±7.10 12.43 0.000 EETs（pg/ml） 55.50±13.35 52.53±12.71 40.39±13.45 15.41 0.000

2.3 ACS 患者TEG 參數及血漿EETs 水平與冠狀動脈狹窄程度相關性分析Pearson 相關性分析顯示：TEG 參數中R 值、K 值及血漿EETs 水平與冠狀動脈狹窄程度呈負相關（r=-0.316、-0.379、-0.481，P<0.01）；TEG 參數中α角、MA 值與冠狀動脈狹窄程度呈正相關（r=0.362、0.346，P<0.01），見表3。

表3 ACS 患者TEG 參數及血漿EETs 水平與冠狀動脈狹窄程度相關性分析

2.4 Logistic 回歸分析采用二分類Logistic 回歸分析TEG 參數及血漿EETs 水平與ACS 患者冠狀動脈重度狹窄的關系，顯示TEG 參數中高α角、高MA 值是冠狀動脈重度狹窄的獨立危險因素(P<0.05)，高R 值、高K 值及高血漿EETs 水平是冠狀動脈的保護因素（P<0.05），見表4。

表4 Logistic 回歸分析

2.5 TEG 參數及血漿EETs 水平預測ACS 患者冠狀動脈狹窄程度的效能利用血漿EETs 預測ACS患者冠狀動脈重度狹窄的ROC 曲線AUC 為0.761，95%CI（0.674，0.848），P<0.05,提示效能較好。根據ROC 曲線計算出EETs 的最佳預測臨界值為52.085pg/ml。用最佳臨界值進行診斷試驗，診斷ACS 患者冠狀動脈重度狹窄的敏感度為60.5%，特異度為84.4%，陽性預測值為49.23%,陰性預測值為89.53%；表示當患者血漿EETs 含量>52.085pg/ml時，其初步判斷ACS 患者冠狀動脈輕中度狹窄的概率達89.53%。ROC 曲線分析顯示：TEG 參數K值=1.95min 為冠狀動脈重度狹窄與冠狀動脈輕中度狹窄的最佳診斷臨界值，AUC 為0.692,靈敏度為85.2%，特異度為57.8%，而TEG 其他參數在預測ACS 患者冠狀動脈狹窄嚴重程度的ROC 曲線分析中，AUC 均小于EETs、K 值，見表5、圖1。

表5 TEG 參數與血漿EETs 水平預測ACS 患者冠狀動脈狹窄嚴重程度的效能

圖1 TEG 參數與血漿EETs 水平預測ACS 患者冠狀動脈狹窄程度ROC 曲線

3 討論

ACS 是一種常見的高致殘率、高死亡率心血管疾病，并且45 歲以下發病率呈逐年升高趨勢，已經成為我國重大公共衛生問題[6]。ACS 發病機制主要是不同程度的表面血栓形成和動脈粥樣硬化斑塊破裂，以及在動脈粥樣硬化血栓形成過程中機體發生不同程度凝血功能異常，包括血液凝固、血小板黏附增加、纖溶活性低下等[7，8]。TEG 是凝血和纖溶過程的動態試驗，用全血測定血栓的物理性質，檢測血液的血小板功能、凝血酶生成、纖維蛋白原水平和纖維蛋白溶解過程，具有較好的再現性[9]。郝麗軍等[10]選擇91 例接受PCI 術的ACS 患者進行TEG 檢測，發現TEG 參數MA 值在UA、NSTEMI 及STEMI 組間差異有統計學意義（P<0.05）。闞宏亮等[11]研究TEG 各指標與冠心病患者病情和冠狀動脈病變程度的相關性，發現α 角、MA 值、CI 值在穩定型心絞痛（SAP）、UA 及急性心肌梗死（AMI）3 組患者中逐漸增大，R 值、K 值、LY30 值在SAP、UA、AMI 3 組患者中逐漸減小，差異有統計學意義（P<0.05）；冠心病患者冠狀動脈狹窄程度越嚴重，TEG 中α 角、MA值、CI 值越大，R 值、K 值、LY30 值越小。本研究中UA、NSTEMI 和STEMI 3 組間R 值、K 值、血漿EETs值逐漸減小，α 角、MA 值逐漸增大；冠狀動脈狹窄程度越嚴重，R 值、K 值越小，α 角、MA 值越大，血漿EETs 水平含量越低。Zhao 等[12]應用TEG 探討氯吡格雷治療后高殘留血小板活性（HRPR）與冠狀動脈粥樣硬化程度的相關性,發現冠狀動脈狹窄數目[OR=1.343，95%CI（1.063，1.695），P=0.013]、MA值[OR=1.106，95%CI（1.058，1.157），P<0.001]、纖 維蛋白原[OR=1.003，95%CI（1.001，1.005），P=0.012]均為HRPR 的獨立陽性預測因子，MA 值與冠狀動脈狹窄數量及HRPR 呈正相關，特別是在三支冠狀動脈病變中，氯吡格雷治療后的HRPR 值更高，內在凝血能力更強，MA 值也更高。Chen 等[13]對接受心臟介入治療的334 例患者隨訪3年，發現TEG 參數中MA 值>69mm 是冠心病主要心血管不良事件發生的獨立預測因子（P=0.02）。本研究中ROC 曲線分析顯示，TEG 參數K 值=1.95min 為冠狀動脈嚴重狹窄與冠狀動脈輕中度狹窄的最佳診斷臨界值(AUC 為0.692,靈敏度為85.2%, 特異度為57.8%)，而R 值、MA 值預測ACS 患者冠狀動脈狹窄嚴重程度的ROC 曲線分析中AUC 小于K 值。本研究的局限性削弱了MA 值的預測價值，包括研究的規模較小，有無冠狀動脈重度狹窄的受試者之間糖尿病、高血壓患者分布不平衡等，導致MA 的截斷值預測價值相對較低。

人體內花生四烯酸被細胞色素P450（CYP）表氧化酶代謝為多種生物活性產物，其中包括對心腦血管疾病影響極大的EETs，其具有舒張血管、促血管生成、抗血小板聚集、抗氧化、抗炎、調節腦血流等功能，對心腦血管具有保護作用[14，15]。劉佩芳等[16]研究發現14,15-EET 可減少缺血性大鼠腦損傷神經元凋亡、抑制sEH 活性,可能成為缺血性腦血管疾病的潛在治療靶點。研究者選取162 例行冠狀動脈造影（CAG）檢查的冠心病患者，探討冠狀動脈狹窄程度與EETs 的相關性，發現冠狀動脈狹窄程度與EETs 水平呈負相關（P=0.013),高EETs 水平可以作為冠心病獨立的保護性因素（P<0.001）[5]，與本研究結果一致。本研究結果顯示，低 EETs 是冠心病發病的獨立危險因素，提示臨床中可增加EETs 的合成或減少其分解，從而降低冠心病的發生風險。本研究利用ROC 曲線檢驗血漿EETs 水平預測ACS 患者嚴重程度較好；當患者EETs 含量>52.085pg/ml 時，其初步判斷ACS 患者冠狀動脈狹窄程度為輕中度的概率達89.53%，提示臨床預后較好。本研究顯示血漿EETs 水平預測ACS 患者嚴重程度的敏感性不高，可能與樣本量偏小、未能使用質譜儀等更精準的實驗方法檢測EETs 水平有關。

綜上所述,ACS 患者TEG 參數及EETs 水平與冠狀動脈狹窄程度存在較強的相關性，低 EETs 是冠心病發病的獨立危險因素，TEG 對于ACS 的診斷、嚴重程度評估均具有臨床實用價值。可以根據EETs 水平預測ACS 患者病情嚴重程度，從而為ACS 的個體化治療提供參考。