雙歧桿菌三聯活菌聯合莫沙必利在GHBT陽性肝硬化失代償期患者中的應用觀察

程元星 王海霞 欒興龍

1單縣中心醫院濟寧醫學院附屬湖西醫院消化內科，菏澤 274300；2單縣中心醫院濟寧醫學院附屬湖西醫院病案室，菏澤 274300

肝硬化失代償期（decompensated liver cirrhosis，DLC）是肝硬化嚴重階段。DLC 時肝代謝障礙造成大量有毒物質在體內集聚，尤其是葡萄糖-氫呼氣試驗（glucose-hydrogen breath test，GHBT）陽性患者易出現腸道細菌、毒素移位，引起細胞因子級聯反應，誘發多種繼發性疾病，危及患者生命［1］。莫沙必利是臨床治療GHBT 陽性DLC 患者的常用輔助藥物，可通過降低患者內臟血容量，改善其肝功能，但治療效果仍與臨床預期存在一定差距［2］。雙歧桿菌三聯活菌是一種微生態制劑。有研究顯示，此制劑可通過調節GHBT陽性DLC 患者胃腸菌群微環境緩解有害物質聚集效應，抑制病情進展［3］；但尚缺乏大量數據支持。本研究旨在從內環境狀態、肝功能等層面探究雙歧桿菌三聯活菌聯合莫沙必利治療GHBT陽性DLC患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2019 年10 月本院收治的GHBT 陽性DLC 患者165 例，按隨機數字表法分觀察組（n=83）、對照組（n=82）。觀察組男51 例，女32 例，年齡范圍31～64 歲，年齡（47.56±6.33）歲，體質量指數范圍17～24 kg/m2，體質量指數（20.61±1.31）kg/m2，其中肝炎后肝硬化53 例，酒精性肝硬化12 例，隱源性肝硬化18例；對照組男49例，女33例，年齡范圍31～63歲，年齡（46.49±6.12）歲，體質量指數范圍17～24 kg/m2，體質量指數（20.73±1.21）kg/m2，其中肝炎后肝硬化51 例，酒精性肝硬化14 例，隱源性肝硬化17 例。兩組年齡、性別、體質量指數、病因等基礎資料均衡可比（均P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準 ⑴納入標準：符合DLC 診斷標準［4］；GHBT 陽性；病情穩定；無嚴重繼發性疾病；患者、家屬知情研究并簽署同意書。⑵排除標準：合并其他臟器器質性病變者；精神異常者；本研究藥物禁忌者。

1.3 方法 均予以護肝、利尿、輸注白蛋白及新鮮血漿、降低門脈高壓等常規綜合治療。⑴觀察組予以雙歧桿菌三聯活菌（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032）聯合莫沙必利（Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，批準文號H20140637）：口服莫沙必利5 mg/次，2 次/d；雙歧桿菌三聯活菌0.42 g/次，3 次/d。⑵對照組予以莫沙必利，用法用量同觀察組。兩組均連續治療3 個月后觀察效果。

1.4 觀察指標 ⑴比較兩組療效。顯效：血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）降低＞60%；有效：血清ALT 降低25%～60%；無效：血清ALT降低＜25%。總有效率=（有效+顯效）/總例數×100%。⑵對比兩組治療前后內環境狀態［血清內毒素（LPS）、一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平］。檢測方法：晨空腹以非抗凝管取肘靜脈血2 ml，離心（時間15 min，半徑8 cm，轉速3 500 r/min）取上層血清，天津中新科炬生物制藥有限公司酶聯免疫試劑盒測LPS、NO、TNF-α 水平。⑶對比兩組治療前后肝功能［血清總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉肽酶（GGT）水平］。檢測方法：晨空腹以非抗凝管取肘靜脈血2 ml，離心（時間15 min，半徑8 cm，轉速3 500 r/min）取上層血清，上海康泰生物技術有限公司酶聯免疫試劑盒測TBIL、GGT水平。⑷統計兩組不良反應。

1.5 統計學處理 采用SPSS 21.0統計分析軟件，符合正態分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效 觀察組總有效率95.18%，高于對照組的85.37%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 內環境狀態 治療前，兩組血清LPS、NO、TNF-α水平對比，差異無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組血清LPS、NO、TNF-α 水平低于對照組，差異有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組內環境狀態對比（）

表2 兩組內環境狀態對比（）

時間治療前例數83 82治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值83 82 LPS（Eu/ml）0.18±0.07 0.17±0.08 0.855 0.394 0.07±0.02 0.13±0.04 12.208＜0.001 NO（μmol/L）71.69±13.45 70.86±14.07 0.387 0.699 37.35±8.41 65.47±10.22 19.309＜0.001 TNF-α（ng/L）634.89±217.28 619.37±219.15 0.457 0.648 286.73±131.22 458.39±159.78 7.546＜0.001

2.3 肝功能 治療前，兩組血清TBIL、GGT 水平對比，差異無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組血清TBIL、GGT 水平低于對照組，差異有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肝功能對比（）

表3 兩組肝功能對比（）

組別觀察組對照組t值P值例數83 82 GGT（U/L）治療前51.95±4.01 51.32±4.17 0.989 0.324治療后46.66±3.72 48.19±3.51 2.717 0.007 TBIL（μmol/L）治療前49.86±4.63 48.49±4.55 1.917 0.057治療后39.81±2.03 41.09±2.66 3.477 0.001

2.4 不良反應 觀察組皮疹1 例，腹瀉1 例；對照組頭痛1 例。觀察組不良反應發生率2.41%（2/83），對照組1.22%（1/82），差異無統計學意義（χ2=0.001，P=0.992）。

3 討 論

DLC 是肝硬化晚期階段，若未及時有效治療可迅速進展至肝衰竭，危及患者生命［5］。正常情況，小腸處于相對無菌狀態，而DLC 患者因門脈高壓、胃腸道水腫等，腸黏膜屏障損害，可致結腸中細菌移位小腸。數據顯示，DLC 患者GHBT 陽性率達20%以上。因此，改善腸道微環境對抑制DLC患者病情進展具有積極作用［6］。

莫沙必利是一種消化道促動力劑，能通過舒張門脈系血管，降低內臟血容量，以消除腸黏膜損害誘發因素［7］。但相關研究表明，GHBT 陽性DLC 患者已存在腸道菌群紊亂情況，單純予以莫沙必利治療效果有限［8］。雙歧桿菌三聯活菌是臨床糾正腸道菌群紊亂、胃腸道動力學紊亂常用藥物。本研究將雙歧桿菌三聯活菌聯合莫沙必利應用于GHBT 陽性DLC 患者，結果顯示，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），且未增加不良反應發生風險，與高曉和馬英杰［9］研究結果近似。此外，本研究還發現，治療后，觀察組血清LPS、NO、TNF-α、TBIL、GGT 水平低于對照組（均P＜0.05）。正常情況腸道所吸收LPS 可經肝臟代謝排出體外，但DLC 患者因肝代謝能力不足，致LPS 經側枝循環直接進入體循環，可誘發一系列細胞因子級聯反應，如：進入外周LPS 可通過誘導NO 合成酶生成、分泌而促進NO 生成，參與內臟高動力循環、肝硬化門脈高壓等過程，加重肝功能損害，表現為血清TBIL、GGT 水平升高［10］。TNF-α 具有炎癥介質作用，可抑制LPS 性休克發生，具有抗感染效應。正常情況，外周血TNF-α水平較低，但機體遭遇不良刺激后單核巨噬細胞可迅速釋放TNF-α 入血以對抗有害刺激。GHBT陽性DLC 患者血清TNF-α 高水平則反映機體損害嚴重［11-12］。上述研究結果說明，雙歧桿菌三聯活菌聯合莫沙必利可降低患者血清LPS、NO、TNF-α 水平，主要是因雙歧桿菌三聯活菌可通過糾正腸道菌群，阻斷LPS 生成及移位過程，破壞LPS 所誘發的細胞因子級聯反應，繼而保護肝功能，抑制病情進展，降低血清TBIL、GGT水平。

綜上可知，雙歧桿菌三聯活菌聯合莫沙必利治療GHBT陽性DLC患者可通過調節內環境狀態，改善其肝功能，提高治療效果，且不良反應少，安全性高。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。