腦癱患兒的骨密度研究進(jìn)展

郭英英，郝燕

腦性癱瘓是一組持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育障礙、活動(dòng)受限癥候群，這種癥候群是由于發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進(jìn)行性損傷所致。腦癱的運(yùn)動(dòng)障礙常伴有感覺(jué)、知覺(jué)、認(rèn)知、交流和行為障礙，以及癲癇和繼發(fā)性肌肉骨骼問(wèn)題[1]。除上述臨床表現(xiàn)，近年學(xué)者發(fā)現(xiàn)無(wú)論是能夠移動(dòng)的腦癱，即粗大運(yùn)動(dòng)功能分級(jí)(gross motor function classification system，GMFCS)Ⅰ-Ⅲ級(jí)或是未能移動(dòng)的腦癱(即GMFCS Ⅳ-Ⅴ級(jí))都存在骨密度低的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。尤其對(duì)于中重度腦癱兒童(GMFCSⅣ-Ⅴ級(jí))低骨密度發(fā)病率為77%，9歲以上高達(dá)86%[4]，低骨密度增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，所以這類兒童在日常生活(例如穿衣、轉(zhuǎn)移、如廁等)更容易發(fā)生骨折。另外由于嚴(yán)重腦癱患兒常伴有語(yǔ)言表達(dá)困難，導(dǎo)致骨折診斷延遲和并發(fā)癥的產(chǎn)生。然而目前對(duì)腦癱患兒骨健康相關(guān)的研究的綜述較少，因此有必要就腦癱低骨密度發(fā)生的原因、評(píng)估與干預(yù)進(jìn)行綜述，旨在為預(yù)防和治療腦癱患兒低骨密度等臨床工作提供幫助與指導(dǎo)。

1 腦癱患兒低骨密度原因

1.2 營(yíng)養(yǎng)不良 腦癱患兒營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率約為56.4%，吞咽困難、難以表達(dá)饑餓等是其出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良重要原因[6]，并導(dǎo)致腦癱患兒維生素D、鈣磷等的攝入量較正常兒童低。維生素D是一種重要的脂溶性維生素，能夠保證人體肌肉骨骼的正常生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)通過(guò)維持血液中鈣和磷的水平，在骨骼礦化中起關(guān)鍵作用。維生素D在生物上是惰性的，需要經(jīng)2次羥基化在腎臟激活為有生物活性的1,25-二羥維生素D [1,25(OH)2D]，羥化后的[1,25(OH)2D]可以維持血鈣的正常范圍。其原理是通過(guò)增加腸道對(duì)鈣的吸收，同時(shí)向骨中干細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，使其成為成熟的破骨細(xì)胞，這些破骨細(xì)胞將鈣從骨骼中釋放到血液循環(huán)中，維持了血液中足夠的鈣和磷水平實(shí)現(xiàn)骨骼礦化[11]。腦癱患兒缺乏充足的陽(yáng)光照射和喂養(yǎng)困難情況，再者維生素D和鈣的攝入與儲(chǔ)備逐漸減少，腸道對(duì)鈣的吸收從30%～40%下降到10%～15%，血鈣水平降低導(dǎo)致甲狀旁腺激素分泌增加，甲狀旁腺激素在腎臟消耗磷間接將[25(OH)D]轉(zhuǎn)化為[1,25(OH)2D]，低磷血癥進(jìn)而導(dǎo)致循環(huán)中[1,25(OH)2D]增加，[1,25(OH)2D]誘導(dǎo)破骨細(xì)胞為成熟破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞釋放鹽酸和蛋白水解酶，溶解骨和基質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致骨密度降低[12]。

1.3 抗癲癇藥物的使用 約有50%的腦癱患兒患有癲癇[13]。近年來(lái)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物(antiepileptic drug，AED)可能影響骨的正常代謝，導(dǎo)致骨密度降低，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[14]。AED藥物主要是肝酶誘導(dǎo)型藥物，主要作用于P450細(xì)胞色素肝酶，使其誘導(dǎo)抗癲癇藥物改變負(fù)責(zé)維生素D代謝的酶的活性，進(jìn)而出現(xiàn)[1,25(OH)2D]含量增加，鈣吸收減少，從而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，骨吸收增加，骨質(zhì)流失加速等問(wèn)題[15-16]。從血清和尿液檢測(cè)出骨吸收和降解的生化標(biāo)志物濃度升高，也表明抗癲癇藥物引起骨代謝失衡，最終導(dǎo)致骨量的流失加速骨密度降低[17]。

1.4 生長(zhǎng)激素 生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)及其代謝物胰島素樣生長(zhǎng)因子是一種重要的骨重塑調(diào)節(jié)激素[18]。IGF-1通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化功能促進(jìn)骨形成，并作為一種逆向的GH-IGF-1促進(jìn)骨重建。與GH-IGF-1軸相關(guān)的疾病通常與骨代謝的顯著改變有關(guān)，腦癱患者IGF-1減少，骨量丟失骨密度降低[7]。

2 骨密度的評(píng)估

由于營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期服用AED和缺乏活動(dòng)導(dǎo)致腦癱骨密度降低，因此定期監(jiān)測(cè)和評(píng)估腦癱患兒的骨密度對(duì)預(yù)防和及時(shí)治療中重度腦癱尤為重要。定期監(jiān)測(cè)骨密度可實(shí)現(xiàn)對(duì)骨質(zhì)疏松的“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，減少骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，已開發(fā)出多種骨密度評(píng)估方法，如雙能X吸收(dual radiograph absorptiometry，DXA)、外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描 (peripheral quantitative computed tomography, pQCT)和骨定量超聲成像(bone quantitative ultrasonograghy，QUS)等。但沒(méi)有一種方法可以充分評(píng)估腦癱患兒的骨密度。因?yàn)楣穷愋?皮質(zhì)骨和小梁骨)在不同的骨骼區(qū)域有所不同，例如，骨小梁組織主要見(jiàn)于椎骨、跟骨和長(zhǎng)骨的末端，而皮質(zhì)骨組織主要見(jiàn)于長(zhǎng)骨的軸部[19]，這為準(zhǔn)確評(píng)估骨密度增加了難度。

2.1 評(píng)估工具及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2.1.1 雙能X吸收 DXA工具具有掃描時(shí)間短、簡(jiǎn)單精確度好等特點(diǎn)，是大多數(shù)兒科目前評(píng)估骨密度的最常用方法之一。該方法受軟組織的影響，所以主要評(píng)估腰椎和股骨遠(yuǎn)端等周圍骨的骨密度狀況，再者由于DXA為局部二維骨密度評(píng)估，受骨骼大小、骨骼幾何形狀和骨強(qiáng)度差異影響，且DXA無(wú)法區(qū)分皮質(zhì)骨和小梁骨，因此在一定程度上限制了骨密度評(píng)估的效果[12]。在臨床中，對(duì)骨密度進(jìn)行分級(jí)以確定骨量，根據(jù)WHO骨密度分類法，Z值用于兒童的骨密度測(cè)量，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為被測(cè)者骨密度Z值<2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，則為骨質(zhì)疏松；Z值在1～1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)為骨量減少；≥1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量正常[20-21]。

2.1.2 外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描 pQCT提供三維骨密度評(píng)估，該方法不受骨骼大小、骨骼幾何形狀和骨骼強(qiáng)度的影響，同時(shí)可以進(jìn)行骨小梁和骨皮質(zhì)獨(dú)立評(píng)估[22]，并且和DXA有良好的一致性。疾病或治療時(shí)小梁骨往往最先受到影響，因此單獨(dú)分析小梁骨的骨密度可能更有利于及早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，但在腦癱患兒使用pQCT掃描時(shí)，會(huì)因?yàn)槟X癱患兒肌肉攣縮，沒(méi)有人固定位置等問(wèn)題無(wú)法獲得數(shù)據(jù)，再者pQCT設(shè)備大、輻射劑量遠(yuǎn)高于DXA，且費(fèi)用昂貴，所以臨床應(yīng)用難以推廣，其中pQCT骨密度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與DXA均相同。

2.1.3 骨定量超聲成像 QUS是一種反映骨結(jié)構(gòu)特性的測(cè)量方法，最大優(yōu)點(diǎn)是無(wú)創(chuàng)無(wú)輻射操作簡(jiǎn)單、可根據(jù)患者需要適當(dāng)移動(dòng)，在病床上即可完成對(duì)患者的骨密度評(píng)估，QUS技術(shù)除檢測(cè)骨質(zhì)礦化程度外，還能提供更多關(guān)于骨質(zhì)量的信息，包括骨彈性、骨基質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)等，還可評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)[23]。但是因?yàn)槭苘浗M織的影響，所以該方法首先應(yīng)用于足跟骨的骨密度測(cè)定，無(wú)法進(jìn)行腦癱患兒椎骨和股骨遠(yuǎn)端常見(jiàn)部位骨折的測(cè)定，再者QUS在國(guó)際上沒(méi)有參考值，所以臨床應(yīng)用受到限制[21]。

3 預(yù)防與治療

3.1 物理治療

3.1.1 站立負(fù)重訓(xùn)練 中重度腦癱患兒的骨密度問(wèn)題，主要是由于負(fù)重減少，骨骼失去機(jī)械應(yīng)力刺激，出現(xiàn)骨密度骨強(qiáng)度降低。Kim等[24]的Meta分析表明負(fù)重運(yùn)動(dòng)可顯著改善股骨骨密度，但對(duì)腰椎骨密度無(wú)影響，其原因可能是腦癱常期久坐對(duì)腰椎施加機(jī)械性壓力，但向股骨傳遞機(jī)械性力較小，所以骨折常發(fā)生在股骨遠(yuǎn)端，負(fù)重運(yùn)動(dòng)增加股骨骨密度，從而減少股骨遠(yuǎn)端骨折發(fā)生。Ozel等[25]設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，訓(xùn)練內(nèi)容包括熱身、從坐到立負(fù)重訓(xùn)練、漸進(jìn)的阻力自行車運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，經(jīng)過(guò)12周訓(xùn)練后，與常規(guī)對(duì)照組比，實(shí)驗(yàn)組肌肉力量增加、骨密度改善好于對(duì)照組。

3.1.2 減重步行訓(xùn)練 Han等[26]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)比腦癱(GMFCSⅤ級(jí))與正常兒童的股骨頸骨密度，腦癱患兒減重狀態(tài)并且人工輔助情況下步行訓(xùn)練(每天至少2h，每周5d以上)， 隨訪6個(gè)月后骨密度增加，減重步行訓(xùn)練可以作為一種治療腦癱患兒骨質(zhì)疏松的方法，加入康復(fù)計(jì)劃的訓(xùn)練內(nèi)容中。不可強(qiáng)行進(jìn)行站立，應(yīng)該綜合評(píng)估使用適合患者的方法改善其骨密度。

3.1.3 全身振動(dòng)訓(xùn)練 物理治療除站立負(fù)重之外，近些年全身振動(dòng)訓(xùn)練在腦癱患兒肌肉骨骼方面逐漸發(fā)揮更大作用[27]。Gusso等[28]通過(guò)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)來(lái)研究全身振動(dòng)訓(xùn)練(whole body vibration training，WBVT)對(duì)青少年和青壯年腦癱肌肉功能和骨骼健康影響，研究發(fā)現(xiàn)40名腦癱(GMFCS II-III級(jí))在20Hz的振動(dòng)板上接受20周的WBVT(每天9min，每周4次)后全身骨密度顯著增加。Ritzmann等[29]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)極速短時(shí)振動(dòng)訓(xùn)練可降低腦癱患兒反射性興奮性、痙攣和協(xié)調(diào)能力缺陷，并且對(duì)力量、步態(tài)和行動(dòng)能力等運(yùn)動(dòng)能力有積極影響，長(zhǎng)時(shí)振動(dòng)訓(xùn)練還可增加肌肉質(zhì)量和骨骼礦物密度。振動(dòng)訓(xùn)練(vibration training，VT)作為一種非藥理學(xué)方法可改善腦癱癥狀，補(bǔ)充和鞏固常規(guī)治療(物理治療和藥物治療)療效。

3.2 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充是預(yù)防和治療骨密度低的重要途徑。為保障和提高腦癱患兒的骨健康，首先需要保證腦癱患兒的營(yíng)養(yǎng)攝入充足，言語(yǔ)治療師需要了解腦癱患兒喂養(yǎng)困難的原因，并由消化科醫(yī)師根據(jù)腦癱患兒的營(yíng)養(yǎng)需要針對(duì)性的食物攝入和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，還需要評(píng)估食物是否安全充分消化吸收。言語(yǔ)治療師和作業(yè)治療師需要給腦癱患兒制定每日飲食計(jì)劃，提供營(yíng)養(yǎng)豐富的食物包括肉類、水果、蔬菜、全谷物和奶制品，能夠滿足每日能量攝入[30]。除宏觀營(yíng)養(yǎng)外，還需注意對(duì)微量元素的補(bǔ)充，主要通過(guò)食物適當(dāng)補(bǔ)充攝入鈣、磷、維生素D、鋅和鎂，如通過(guò)攝入乳制品、豆制品、魚類等補(bǔ)充鈣。但由于鈣補(bǔ)給與心血管事件存在相關(guān)聯(lián)[31-32]，對(duì)有進(jìn)食困難的兒童，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下評(píng)估鈣的最佳攝入量，按需補(bǔ)給。除此之外，維生素D的補(bǔ)充也是需要的，一般建議血清25-羥基維生素D水平至少大于30ng/mL，按處方每天口服10萬(wàn)～60萬(wàn)單位維生素D，特別是對(duì)缺乏陽(yáng)光照射的腦癱患兒，每天要額外補(bǔ)充1000至8000國(guó)際單位維生素D[8，33]。在條件允許的情況下，建議每周三次，每次10～15min的日曬。在陽(yáng)光的作用下，可提供人體所需的大部分維生素D，同時(shí)，還建議腦癱共患癲癇患者適當(dāng)減少肝酶誘導(dǎo)型AED的使用，例如苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平和丙戊酸鹽等[34]，在AED無(wú)法替換時(shí)，可在服用AED同時(shí)加服維生素D，以減少對(duì)骨密度的影響。

3.3 藥物治療 雙磷酸鹽是第一個(gè)用于兒童骨脆性疾病治療。經(jīng)FDA批準(zhǔn)的雙磷酸鹽主要有依地磷酸鹽、帕米磷酸鹽、阿侖磷酸鹽、伊班磷酸鹽和西磷酸鹽。該藥主要通過(guò)中斷破骨細(xì)胞形成過(guò)程中的甲羥戊酸途徑，來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡和抑制骨吸收，實(shí)現(xiàn)對(duì)骨的保護(hù)。兒童組織形態(tài)學(xué)研究表明，雙磷酸鹽不會(huì)減少骨生長(zhǎng)和小梁骨形成或骨膜骨的形成，相反小梁骨數(shù)目和皮質(zhì)寬度都會(huì)增加；還可促進(jìn)正在進(jìn)行的骨生長(zhǎng)和建模，從而顯著增加骨量和強(qiáng)度[35-36]。Kim等[37]的Meta分析顯示雙磷酸鹽可顯著提高腦癱骨密度，但治療劑量和周期尚缺乏一致定論。即便雙磷酸鹽可增加骨密度，但其減少骨折方面的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究仍是有限的，再者雙磷酸鹽預(yù)防性用于腦癱的證據(jù)尚且缺乏，所以雙磷酸鹽對(duì)腦癱骨健康的影響還需進(jìn)一步研究。除雙磷酸鹽外，生長(zhǎng)激素也可被用于腦癱骨相關(guān)疾病的治療，在生長(zhǎng)激素及其代謝物IGF-1的作用下，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化成骨。

4 總結(jié)

綜上所述，無(wú)論是可移動(dòng)的腦癱患兒亦或是不能移動(dòng)的腦癱患兒均會(huì)出現(xiàn)骨密度降低，因此早期評(píng)估隨訪腦癱患兒骨密度尤為重要。其中活動(dòng)能力受限是其骨密度降低最主要的原因，而物理治療主要包括站立負(fù)重、減重訓(xùn)練和全身振動(dòng)訓(xùn)練可顯著改善腦癱患兒骨密度、減少骨折發(fā)生，除物理治療外，營(yíng)養(yǎng)支持與藥物干預(yù)也可起到很好治療效果廣泛應(yīng)用于臨床。