3D-胸部CT估算肺纖維化程度在特發性肺纖維化預后分析中的應用

杜開鋒張來賀紅梅陳智鴻

（1復旦大學附屬中山醫院呼吸科，2放射科上海200032；3復旦大學附屬閔行醫院呼吸科上海201199；4四川省眉山市人民醫院呼吸科眉山620010）

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性進行性加重的肺部纖維化疾病。其病因未明，起病隱匿且不可逆，早期癥狀不明顯，病程中主要表現為漸進性呼吸困難，常伴有干咳、消瘦等，肺組織學及胸部高分辨CT表現為尋常型間質性肺炎的病理及影像特點［1］。IPF好發于長期吸煙的中老年男性，此類患者中位生存期為3～5年，5年生存率僅為20%～40%［2-3］。有關IPF預后因素的研究發現，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FVC% pred（percentage of FVC in the predicted value）、血 氧 飽 和 度（blood oxygen saturation，SpO2）、一氧化碳彌散量占預計值百分比（percentage of carbon monoxide diffusing capacity in the predicted value，DLCO%pred）、GAP（gender，age，and physiologic variables）評分等與IPF生存期相關，但這些指標是否可預測疾病的發生發展及最終結局，目前尚無定論［4-5］。研究發現高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computed tomography，HRCT）可以顯示肺纖維化程度，較肺功能重復性好，且有標準的掃描間隔，可做定量分析。

本研究擬通過3D-CT軟件量化肺纖維化程度，初步探索采用3D-CT估算肺纖維化體積（fibrotic lung volume，FLV）占肺總體積（total lung volume，TLV）的百分比（簡稱CTFLV/TLV%）是否可預測IPF患者的生存期。

資料和方法

研究對象和納入及排除標準采用回顧性隊列 研 究 方 法，于2012年3月1日—7月31日 于 復 旦大學附屬中山醫院招募確診為IPF穩定期的患者。依 據2011年ATS/ERS/JRS/ALAT有關IPF的診斷標準。納入標準：（1）患者肺功能滿足FVC%pred≥50%，同 時DLCO%pred為30%～79%；（2）未行外科肺活檢，胸部HRCT表現確定為普通型間質性肺炎（usual interstitial pueumonia，UIP）；（3）行外科肺活檢的患者，結合HRCT和肺活檢病理符合特定的類型。排除標準：（1）除外已知病因所致的間質性肺疾病，如職業接觸、室內外環境暴露、結締組織病和藥物性肺損害等；（2）有明顯肺部感染需抗感染治療；（3）有嚴重其他系統疾病和臟器功能不全；（4）患有惡性腫瘤；（5）有明顯肝、腎功能損害，丙氨酸轉氨酶（ALT）/天冬氨酸轉氨酶（AST）＞1.5倍正常值上限。

倫理和隨訪本研究經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會審核通過（倫理編號為ZS2013-31），所有入組患者均簽署知情同意書。隨訪方式為患者每隔6個月或1年來院隨訪，或者研究者采取電話隨訪。隨訪截至2020年7月31日。

觀察指標記錄入組患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、確診日期、主要癥狀及合并癥。所有入組患者均進行肺功能和胸部HRCT檢查，均采 用64層 螺 旋CT（Lightspeed VCT，美國GE Healthcare公司）。掃描參數：管電壓120～140 kV，管電流140 mAs，掃描準直64×0.625 mm，螺距0.987 5；重建層厚1.25 mm。采用3D軟件估算CTFLV/TLV%，導入患者胸部HRCT原始DICOM格式圖像至Synapse3D軟件（版本V4.4，日本FujiFilm公司），逐層人工輔助描記CT所示總肺組織和纖維化肺組織。纖維化肺組織在CT上定義為蜂窩肺和網格影改變肺組織，其判斷由1位呼吸科醫師和1位放射科醫師共同閱片；若存在爭議則請示放射科高年資醫師協助閱片。軟件自動計算出每層面總肺組織面積及纖維化肺組織面積，根據近似圓臺體積計算方法估算每兩層之間總肺組織體積及纖維化肺 組 織 體 積（圖1），最 終 得 出FLV、TLV及CTFLV/TLV%，分 析CTFLV/TLV%、FVC及FVC%pred、DLCO%pred、GAP評分與患者預后的相關性。

圖1 通過Synapse 3D軟件估算CTFLV/TLV%Fig 1 The evaluation of CTFLV/TLV%by Synapse 3D software

統計方法數值變量以±s或中位數（四分位數）表示，分類變量以頻數和百分比表示。兩獨立樣本間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann Whitney U檢驗；分類變量采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗（n＜5）。采用Kaplan-Meier法繪制生存分布圖，用Logrank檢驗評價兩組生存差異。臨床參數與生存期采用直線相關分析法和多因素直線回歸，相關性用Pearson相關系數表示。所有假設檢驗均為雙尾檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義，采用SAS 9.4軟件進行統計分析。

結 果

一般資料共納入IPF患者14例，其中2例因合并急性感染或惡性腫瘤排除，2例失訪，最終完成研究并進入數據分析的穩定期IPF患者10例。其中女性2例、男性8例，平均年齡（66.4±3.75）歲。中位生存時間為26.5個月。10例患者均有呼吸困難，干咳7例，體重減輕6例；8例存在合并癥，其中高血壓5例、糖尿病3例、冠心病1例、慢性胃炎2例、高脂血癥1例、銀屑病1例、骨質疏松癥1例、神經性耳聾1例、慢性腎炎1例、椎間盤突出1例。有吸煙史者4例。FVC平均值（2.41±0.60）L；FVC%pred平均值71.30%±15.44%；DLCO% pred平均值43.97%±12.42%；（不吸氧）SpO2平均值96.50%±1.78%；圣喬治呼吸問卷（St.George's Respiratory Questionnaire score，SGRQ）評 分 平 均 值33.16±15.65，GAP評分平均值3.90±1.97。患者基本情況見表1。

肺纖維化程度（CTFLV/TLV%）與患者生存期的分析采 用3D-CT估算CTFLV/TLV%（表2）。Kaplan-Meier法繪制的CTFLV/TLV%與生存期（月數）分布圖見圖2。CTFLV/TLV%的cutoff值≤15時，IPF患 者 具 有 明顯的生存優勢（P＜0.05）。

CT值、肺功能和臨床生理評分與IPF患者預后的相關性線性相關分析顯示：生存期與基線CTFLV/TLV%成明顯負相關（r=-0.869，P=0.001）；與基線DLCO%pred成明顯正相關（r=0.690，P=0.026）；與GAP評分相關系數為-0.602，具有一定的負相關，但無統計學意義（P=0.066）；與FVC年下降率和基線FVC%pred無明顯相關性（r=0.116，P=0.750；r=-0.332，P=0.357）（圖3）。

表1 10例IPF患者的基線臨床特征Tab 1 Baseline clinical features of the 10 patients with IPF

表2 IFP患者基線時的3D-CT纖維化肺體積比及肺總體積和生存期Tab 2 3D CTFLV/TLV%at baselinle and the survival time of the 10 IPF patients

圖2 Kaplan-Meier法分析基線CTFLV/TLV%與IPF患者生存期Fig 2 Kaplan-Meier ananlysis of the relationship between baseline CTFLV/TLV%and survival in patients with IPF

CTFLV/TLV%值及臨床生理參數與IPF預后的多元回歸將單因素分析顯示與患者生存相關的因素進一步進行多元回歸分析。結果顯示CTFLV/TLV%值每增加1個單位，生存期減少1.949個月，差異有統計學意義（P=0.026）；而GAP評分和基線DLCO%pred與生存期則無統計學意義。提示CTFLV/TLV%值或可預測IPF患者生存期（表3）。

表3 CT值及臨床生理參數與IPF患者預后的多元回歸分析Tab 3 Multiple regression analysis of CT value，clinical physiological parameters and prognosis of patients with IPF

討 論

特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性進行性纖維化間質性肺疾病，既往研究表明該病的預后較差，中位生存期僅2～3年，約25%的患者在確診后存活時間可超過5年，約15%～20%患者病程中會發生嚴重和致命的急性加重。IPF臨床病程變異度大，可分為緩慢進展、中速進展和快速進展3種亞型。目前尚缺乏統一的分期系統來區分這些亞型，給何時起始治療、姑息治療、肺移植等臨床決策帶來困難。因此，挖掘可靠的生存預測指標將有助于指導臨床診療。

已有研究報道了多種可預測IPF預后的指標，但其預測價值不一。多數研究提示基礎FVC%pred預計值對IPF患者的預后有影響，FVC%pred年下降率10%～15%的患者死亡風險是年下降率＜5%患 者 的2倍多［6］。單 因 素 分 析 發 現，6個 月FVC%pred下 降、12個 月FVC%pred下 降、12個 月DLCO%pred下降與患者生存顯著相關。在預測死亡 結 局 方 面，DLCO%pred似 乎 比FVC%pred更好［7-8］。K?rkk?inen等［9］對芬蘭東部庫奧皮奧大學醫院的132例IPF患者進行回顧性隊列研究，發現GAP評分和綜合生理指標（composite physiologic index，CPI）均與生存率顯著相關，GAP分期預測2年內死亡率的準確性（0.67）略高于CPI（0.64）。多變量分析顯示最佳的預測模型為包含年齡、性別和CPI的模型。在本研究中，我們發現生存期與DLCO%pred基線值呈明顯正相關，與GAP評分有一定的負相關趨勢（但無統計學意義）；FVC年下降率和FVC%pred基線值無明顯相關性，可能與樣本量較少有關。

IPF的HRCT特征主要為廣泛性分布在雙肺基底部、外帶的網狀陰影或蜂窩樣陰影。HRCT可清楚地觀察IPF患者肺組織的細微組織結構，是診斷IPF的關鍵。同時HRCT掃描有既定操作規范、可重復性強，且可捕獲整個肺部的纖維化累及范圍并分析影像特征的異質性，在臨床工作中通常根據HRCT所示纖維化范圍大致判斷患者病情輕重，未能做到纖維化程度的量化指標，作者查閱既往文獻發現，定量CT是預后的最佳預測因子。Nakagawa等［10］通過計算機輔助量化HRCT圖像上的蜂窩肺，分析蜂窩肺與IPF預后的相關性，其中蜂窩肺的面積被稱為“HA%”，研究發現HA%與FVC%pred、CPI、GAP均 顯著相關，HA%是IPF患 者3年 內 死亡率的重要獨立預測因子。該研究共納入了52例患者，將HA%的閾值設定為4.8%，HA%＜4.8%與HA%≥4.8%的患者相比，中位生存期分別為5.0年和1.3年（P＜0.001），因此認為CT影像在預測IPF生存方面具有優勢。目前3D-CT定量系統已被用于量化IPF或COPD等疾病中的纖維化或肺氣腫程度［11-13］。但還未見使用3D-CT定量系統計算CTFLV/TLV%在IPF進行預后判斷，本研究中我們提出用3D-CT量化系統測量CT影像中符合肺纖維化的肺體積（包括蜂窩肺和網狀肺），計算纖維化肺體積占總肺體積的百分比，并定義為CTFLV/TLV%。在進行生存分析時，根據ROC曲線下最大面積選擇15%的閾值，顯示兩組生存曲線的差異有統計學意義。

雖然目前文獻報道的各種方案均對IPF預后有一定的預測價值，但是均未得到大規模臨床驗證，應進一步探索更多預測IPF預后的指標。而使用CTFLV/TLV%對IPF患者預后判斷的優勢在于HRCT掃描規范、可重復性強，且在患者初診時即可做出預后判斷，在IPF預后預測中具有重要價值。本研究發現采用3D-CT估算CTFLV/TLV%可初步預測特發性肺纖維化患者預后，CTFLV/TLV%可能是肺纖維化全因死亡率的危險因素。CT影像客觀性強，相對穩定，能捕獲細微的變化，且能反映纖維化程度對肺的整體影響。隨著三維影像技術的開發和算法的進步，3D-CT估算CTFLV/TLV%將有助于判斷IPF的預后。

本研究存在以下局限性：（1）納入的病例數較少；（2）目前FLV及TLV計算采用計算機系統和人工協助相結合的操作，需進一步研發自動分析軟件；（3）因臨床資料的局限性，本研究未能進一步隨訪CTFLV/TLV%動態變化，以及CTFLV/TLV%動態變化與生存期的相關性。

本研究提示采用Synapse3D軟件對HRCT肺纖維化進行量化可直接、有效地評估IPF患者預后及生存期。

將來，使用多種方法聯合對疾病進行監測和管理，將有助于評估疾病進展，判斷何時進行藥物干預，康復治療和肺移植等，為IPF患者制定個體化的診療方案。

致謝復旦大學循證醫學中心金雪娟老師在分析方法和數據統計方面給予了大力指導。

作者貢獻聲明杜開鋒病例資料收集和數據整理，CT影像分析，統計分析，論文撰寫。張來CT影像分析，論文撰寫。賀紅梅病例資料收集和數據整理，統計分析。陳智鴻論文構思，組織實施，論文撰寫和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。