高原肺水腫的診斷、治療與預防

劉子泉 ，崔歡歡 ，劉燕青 ，郭麗瓊 ，孟祥艷 ，趙艷梅 ，柴慈婧，畢 珣，樊毫軍

高原病（High Altitude Disease，HAD）是發生于高原低氧環境的一種特發性疾病。高原低壓性缺氧是致病的主要因素，缺氧性病理生理改變是疾病發生和臨床表現的基礎，脫離低氧環境則病情一般均呈好轉。高原病依據發病急緩分為急性、慢性兩大類。急性高原病（Acute Mountain Sickness，AMS）又分為急性輕癥高原病、高原肺水腫（High Altitude Pulmonary Edema，HAPE）和高原腦水腫。慢性高原病又分為高原衰退癥、高原紅細胞增多癥、高原心臟病和慢性高山病[1-3]。

HAPE是一種在高原特殊環境下發生的急性重癥高原病，多發生在初次進入高原（一般海拔>2 500m）或重返高原后不能適應低氧環境的人群，該病具有起病急、進展快、病死率高等特征，嚴重威脅著進入高原人群的健康和生命安全。為有效防止HAPE的發生，減輕HAPE對機體的損傷，提高治愈率，減少病亡率，現對HAPE的診斷和治療進行綜述。

1 發病原因

目前研究表明，引起HAPE的發病因素有很多種[4]，主要包括：

1.1 海拔高度高原移居者在快速攀升至3 000 m以上的任何地區均可能發病，發病率與海拔高度成正比。此外，從海拔較低的高原地區進入海拔更高的高原地區的人群也會有罹患HAPE的風險[5]。

1.2 種族差異世代居住在高原的夏爾巴人和藏族人比高原移居者的發病率低；印度人HAPE的發病率顯著低于中國 人，提示人種的差異會導致發病率不同。

1.3 進入高原的方式無論是初入還是重返高原地區，急進高原均易發生HAPE[6]。急進高原是指由低海拔地區快速進入到海拔2 500 m以上的高原地區。

1.4 勞動強度雖然進入高原后無論是否工作或者擔任何種工作均可能發生HAPE，但一般來說，進入高原后的勞動強度越大，HAPE的發病率越高。

1.5 季節和氣候變化任何季節進入高原，均可發生HAPE，但冬季和春季進入高原，HAPE發病率較高。

1.6 個體和家族易感性研究表明，HAPE具有個體和家族易感性，也有研究證實HAPE具有先天性易感性。

1.7 呼吸道感染研究表明，呼吸道感染是HAPE發病的重要誘因。文獻報道在HAPE患者中患有上呼吸道感染的數量占所有發病者的45.34%，患有下呼吸道感染的數量占所有發病者的22%[7]。

綜上所述，引起HAPE發病的主要原因是環境缺氧和進入高原者的身體功能狀態。

2 病理變化

肉眼觀察，雙肺高度充血水腫，體積增大，重量增加，顏色暗紅。鏡下觀察，可見廣泛的呈片塊狀分布的肺泡水腫，偶見透明膜形成（這是肺泡水腫液中的纖維蛋白沉積所致）。病變早期，水腫液積聚于血管周圍間隙，致肺泡隔增寬，形成肺間質水腫；隨著病變發展，當肺泡隔內的壓力超過肺泡壓時，水腫液則進入肺泡，形成肺泡水腫。微動脈和毛細血管顯著擴張充血，偶見出血[8]。

電鏡下觀察，肺泡腔內可見電子密度低的無定形水腫液。毛細血管內皮細胞質內線粒體腫脹、電子密度降低，吞飲小泡增多，出現空化。部分區域表面微絨毛指狀突起，突入管腔。內皮細胞連接間隙變寬，毛細血管基底膜不同程度增厚，肺泡隔毛細血管豐富。Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮細胞腫脹，尤其Ⅰ型肺泡上皮細胞胞質內線粒體腫脹明顯，表面微絨毛脫落。Ⅱ 型肺泡上皮細胞核周間隙擴大，胞質內板層體增多，可見排空現象，細胞連接間隙明顯增寬，氣血屏障結構變薄[9]。

3 診斷標準

3.1 HAPE的早期診斷標準（1）近期進入高原（一般在海拔3 000 m以上），靜息狀態下出現心慌、胸悶、呼吸困難、咳嗽、有或無少量白色或粉紅色泡沫狀痰。 （2）局部或一側、雙側呼吸音粗糙，有或無局部濕啰音，中央型紫紺、心動過速（>100次/min）、呼吸頻率增快（>24次/min）。（3）早期常規X線檢查，可表現為肺內透光度降低、肺紋理增多或模糊、肺內呈磨玻璃樣改變或小片狀影。CT掃描主要表現為肺紋理增粗增多、磨玻璃樣改變、小結節樣影、散在或孤立終末支氣管肺泡水腫、纖細網紋狀影。（4）血常規檢查，可見白細胞總數及中性粒細胞比率升高[10]。（5）動脈血氣檢查，可表現為持續性的低氧血癥，并伴輕度呼吸性堿中毒。（6）心電圖檢查，可表現為竇性心動過速、順鐘向轉位、P波高尖等。（7）超聲心動圖檢查，可表現為早期顯著的持續性肺動脈高壓。（8）經臥床休息、吸氧、降低肺動脈壓及利尿等治療，癥狀迅速好轉。

3.2 現場診斷標準

3.2.1 發病近期抵達高原（一般在海拔3 000 m以上）。

3.2.2 癥狀靜息時呼吸困難、胸悶壓塞感、咳嗽、咳白色或粉紅色泡沫狀痰、無力或活動能力降低。

3.2.3 體征一側或雙側肺野出現濕性啰音或喘鳴音、中央性紫紺、呼吸過速、心動過速。

癥狀、體征至少各具兩項方可作診斷。

3.3 臨床診斷標準（1）近期抵達高原（一般在海拔3 000 m 以上），出現靜息時呼吸困難、咳嗽、咳白色、粉紅色或血性泡沫狀痰。（2）發紺明顯，血氧飽和度明顯降低，且吸氧后發紺和血氧飽和度無顯著改善。（3）肺部聽診單側或雙側有濕性啰音。（4）胸部X線是診斷的主要依據，可見以肺門為中心向單側或兩側肺野呈點片狀或云絮狀浸潤陰影，常呈彌漫性、不規則性分布，亦可融合成大片狀陰影。心影多正常，但亦可見肺動脈高壓及右心增大征象。（5）胸部CT掃描可見：肺紋理增粗，毛玻璃樣改變、單肺或雙肺點片狀影。（6）經臨床及心電圖等檢查排除心肌梗死、心力衰竭等其它心肺疾患，并排除肺炎。（7）經臥床休息、吸氧等治療或低海拔轉運，癥狀迅速好轉，X線征象可于短期內消失。

4 鑒別診斷

4.1 心源性肺水腫HAPE和心源性肺水腫的發病癥狀、臨床體征等方面存在很多相似之處，應及時、準確地進行鑒別診斷，并進行針對性治療[11]。

4.2 肺炎或肺部感染一般肺炎常有高燒，中毒癥狀明顯，白細胞數增高，有黃色或鐵銹色痰；而高原肺水腫，發紺明顯，體溫不高或低熱，白細胞增高不顯著，有典型白色或粉紅色泡沫痰，X線典型肺部陰影等。

5 治 療

5.1 一般治療

5.1.1 低轉HAPE最直接的治療方法是迅速脫離低氧環境，轉入低海拔地區，轉移過程中盡量減少自主運動（例如不帶旅行包或者乘坐機動車），避免因勞累加重病情。

5.1.2 氧療氧療是緩解高原反應最傳統、便捷、普遍的治療手段。對于意識清醒且暫時無法低轉的中重度HAPE患者，可補充氧氣（如鼻導管吸氧、面罩吸氧）、使用便攜式高壓艙或給予持續氣道正壓通氣以使患者氧飽和度達到90%以上。吸氧是低轉的有效代替方法，可有效緩解HAPE癥狀。持續低流量吸氧（2 L/min）通常足以緩解輕度HAPE。有條件時，對中度以上患者可采用高壓氧治療。

5.1.3 半臥體位當患者發生HAPE時，應立刻讓患者采取半臥位的休息方式，雙腿下垂，必要時輪流結扎四肢，以減少靜脈回流，緩解肺水腫的癥狀[12]。

5.1.4 注意保暖高海拔環境較為寒冷，會促使肺血管收縮，增加肺動脈壓力，加重肺水腫癥狀。所有疑似HAPE癥狀者，應注意保暖，盡量避免勞累。

5.2 藥物治療當不能立即低轉或補充氧氣時，可使用藥物治療。然而目前，藥物治療缺乏大規模隨機對照研究的循證醫學證據。

5.2.1 西藥治療（1）地塞米松：地塞米松通過降低血管通透性、抑制炎癥通路、促進抗氧化劑/氧化劑平衡、阻斷交感神經和改善動脈氧合而發揮作用。地塞米松可增強呼吸肌反應，改善氧合，間接降低肺動脈壓，幫助人體適應高海拔。可給予小劑量地塞米松(1.5 mg/次，每12 h 1次)。嚴重肺水腫病例口服地塞米松（4 mg，每6 h 1次），或聯用地塞米松（4 mg，每12 h 1次）和乙酰唑胺（500 mg，午后頓服）。地塞米松的作用與海拔高度和劑量有關[13]。（2）硝苯地平：硝苯地平是一種鈣通道阻滯劑，可與Ca2+競爭Ca2+載體系統，阻止Ca2+內流。選擇性阻斷鈣通道，可抑制跨膜Ca2+內流，并干擾Ca2+的利用，使平滑肌興奮收縮脫偶聯，對肺血管和支氣管平滑肌有直接的松弛作用。根據臨床經驗，對于HAPE的急性期治療，應立即給予10 mg硝苯地平，每8 h給予20 mg，同時補充氧氣和降低海拔高度。（3）氨茶堿：氨茶堿是治療HAPE的有效藥物，具有降低肺動脈壓、強心利尿、擴張支氣管平滑肌的作用。首次用量為5～6 mg/kg稀釋于25～50%葡萄糖40 ml，緩慢靜脈注射。根據病情，4～6 h可重復。（4）他達拉非：磷酸二酯酶抑制劑，西地那非和他達拉非已顯示出預防HAPE的希望。這些藥物阻斷缺氧肺血管收縮，從而預防與HAPE相關的肺動脈高壓。他達拉非因其半衰期較長而比西地那非更常被使用。值得注意的是，這兩種藥物都能引起頭痛。由于作用機制重疊，他達拉非不應與硝苯地平一起使用，這可能導致有害的低血壓。（5）利尿劑：呋塞米，每次20 mg，靜推，每天2次，每次間隔8 h以上，病情嚴重者，每天3次。利尿時，注意補鉀。

5.2.2 中藥治療眾所周知，中醫作為一種主要的治療手段在中國已經有幾千年的歷史。與西醫不同，中藥的毒副作用較低，多成分、多途徑、多靶點以及協同作用明顯。（1）紅景天：紅景天是亞洲國家的一種傳統藥物，生長在寒冷、缺氧和高紫外線的環境中，具有抗感染、抗氧化、抗輻射、抗缺氧和清除活性氧等功能，能縮短高原反應病程，是目前國內抗高原反應應用最廣泛的藥物[14-15]。紅景天提取物（Rhodiola Crenulata Extract，RCE）在減輕高原低壓、低氧引起的肺水腫方面的作用，主要體現在RCE可有效減弱缺氧誘導的肺泡毛細血管屏障的破壞，維持血管通透性，減輕缺氧引起的肺動脈高壓和血管收縮。RCE作為一種抗內皮細胞缺氧反應的保護劑，在缺氧條件下，可顯著防止細胞死亡，恢復缺乏的一氧化氮，降低氧化應激標志物，對缺氧動物具有心臟保護作用[16]。（2）蕨麻：蕨麻具有顯著的抗缺氧、抗氧化、清除自由基及抗疲勞作用。由蕨麻中分離出來的野薔薇苷具有抗缺氧及抗氧化損傷的藥理活性[17]。（3）川芎嗪：川芎提取物川芎嗪具有廣泛的藥理作用和較強的抗氧化能力，能有效抑制細胞氧化應激，在心血管系統中具有多種生物活性，具有潛在的心腦血管保護作用。川芎嗪可阻止下游缺氧誘導因子-1α和血管內皮生長因子激活，從而發揮降低細胞通透性的作用，被廣泛用作血管舒張藥，用于治療HAPE[18-19]。

在急進高原引起的疾病的預防和治療方面，傳統中藥被認為是一種有效的解決方案，但由于中藥化學成分眾多，分離提取耗時長，各成分的生物活性測定費用高，常用的藥物研究方法也不適合協同作用，因此對中藥作用機制的研究有限。仍需進一步開發并研制新的抗缺氧藥物。

5.3 設備除藥物在預防和治療HAPE方面有顯著作用外，吸氧是最有效的方法，是緩解高原反應最傳統、便捷、普遍的治療手段。有研究表明，身體健康人群急進高原后，低流量吸氧可以顯著減輕其急性高原反應癥狀，其睡眠狀況也有所改善，且該研究建議在急進海拔4 000 m左右需吸氧3～4 天，若達到5 000 m及以上需連續吸氧至少7 天[20]。

5.3.1 吸氧裝備常用的吸氧裝備有便攜式制氧機、液態儲氧罐和高原富氧室等。其中制氧機是處理高原反應及其并發癥的急救裝備，也是高原寒區部隊官兵日常工作和生活必不可少的保障物資。阮俊勇等[21]通過對便攜式變壓吸附（Pressure Swing Adsorption，PSA）制氧機進行高原適應性試驗和應用效果的初步評價，得出結論，便攜式PSA制氧機性能穩定，能夠有效緩解急進高原人群缺氧狀態，對于保障進駐高原人群的身體健康具有十分重要的意義，但其質量和便攜性仍有改善空間。單帥等[22]針對高原低壓、低氧環境，研制出一種性能穩定、操作簡單、使用方便尤其是抗缺氧效果顯著的膜分離式高原彌散富氧機，是一種可依托部隊營房/帳篷快速構建富氧室的新型制供氧設備。該高原彌散富氧機還可適度增加帳篷內的溫濕度，提高富氧帳篷內環境的舒適性，非常適合在高原極地環境中使用。此外，周峰等[23]設計了一種高原制氧裝備遠程監控系統，實現了高原環境下制氧裝備的遠程實時監測和應急處理，保障制氧裝備能夠穩定運行。王瑩等[24]設計了一種新型車載移動式高壓氧艙，該車可實現患者在移動中吸入高濃度氧氣，能夠供1～3 人進行高壓氧療和相應搶救措施，必要時還可在氧艙內實施手術。

5.3.2 帳篷裝備高原帳篷作為高原普遍使用的裝備之一，仍是科研人員們的研究熱點。早期王立祥等[25]設計了一種增大氣壓、提高氧供、調控溫度、便攜隱身，適宜平戰時舒適睡眠的高原增壓帳篷，可營造出降低海拔1 000 m的帳篷內環境。高原野戰增壓帳篷能有效糾正高原低壓性缺氧，改善睡眠質量、提高血氧濃度，從而減少AMS的發生。近幾年，管寶蓮等[26]研制了一種快速充氣野戰帳篷，該帳篷通過對條狀充氣氣囊的充氣，能夠快速實現帳篷的安裝，無須使用龍骨或支撐架即可穩固站立，放氣后可折疊攜帶，收藏、運輸使用。李振等[27]研制了一種便攜式智能增壓帳篷，解決了傳統氧艙存在的安全隱患，消除了使用者對氧艙的恐懼感，使得高壓氧艙成為大眾能夠消費的東西，并且本實用新型能夠折疊攜帶，使用場合廣泛。

6 預 防

6.1 健康篩查平均肺動脈壓>35 mmHg或肺動脈收縮壓>50 mmHg者，應避免進入到海拔高于3 000 m的地區，若此類活動無法避免，必須確保補充氧氣和服用相應藥物加以預防。由于呼吸系統感染可能誘發肺泡毛細血管通透性增加，并加重肺水腫，應明確告誡此類患者在治愈前避免進入高海拔地區。

6.2 健康知識宣教進入高原地區之前，由專業人員或經驗豐富的人士，對擬進入高原地區人員進行衛生健康知識宣教。一方面講解注意事項，另一方面進行心理疏導，克服緊張恐懼心理。

6.3 階梯適應階梯適應是預防HAPE的主要措施，即便對那些易感人群也是有效的。由于HAPE的發生與海拔高度及進駐高原的速度有關，因此階梯式上升可給機體足夠的時間來適應高海拔。同時應減慢上升速度，日登高高度不宜過高，登高期間注意停留休整。

6.4 缺氧預適應缺氧預適應，又稱預缺氧，是指機體經短時間缺氧后，對后續的更長時間或更嚴重缺氧具有保護效應。近年來的研究表明，在進駐高原前進行科學合理的缺氧預適應鍛煉是短期內預防急性高原反應、改善進駐高原后勞動能力的有效措施。其效果主要取決于低氧的程度、時間和間斷性低氧的次數。根據目前國內外文獻，部隊在進駐高原前進行模擬海拔4 000 m以上的預缺氧，每天1.5 h以上，重復5～7天，可出現較為明顯的降低急性高原反應、改善高原勞動能力的效果。缺氧預適應訓練的效果持續時間隨預適應訓練的方式、時間和缺氧程度而變，一般預適應訓練后2天內進入高原效果較為肯定。有報道稱印度軍隊被空運到極高的海拔時，5.7%的士兵患上了HAPE，但是若在抵達高海拔駐地前數周開展適應性訓練，則不會發生該情況。理想的上升速度應控制在每天300～500 m（睡眠所在地的海拔），且每3～4天上升后應有1天休息時間。在可行的情況下，可以考慮階梯式上升和預先適應環境后再前往更高海拔區域，它安全有效，但耗費時間，不適用于災難救援、軍事任務等緊急情況。

6.5 藥物預防HAPE也可以通過藥物進行有效地預防。有數據表明在進入4 559 m海拔高度前24 h，每8 h服用20 mg硝苯地平，并堅持服藥至下高原，該方法將HAPE的發生率從63%降低到10%。對于HAPE易感者，服用他達拉非（10 mg，每12 h 1次）和地塞米松（1.5 mg，每12 h 1次）是有效的防治手段[28]。乙酰唑胺和他達拉非聯合使用，也可降低HAPE的發病率[29]。β2受體激動劑沙美特羅也可用于易感人群中HAPE的預防。在海拔快速上升期高劑量吸入125 μg沙美特羅后，登山者在4 559 m停留兩夜后，HAPE的發生率從74%降低至33%。有研究表明地塞米松也能有效地預防HAPE。地塞米松預防肺動脈壓增高的效果與他達拉非相當。但是地塞米松僅在進高原前服用有效，在進入高原后再使用則效果不佳。因此，對于準備在2 500 m以上高原短暫（5天內）停留的人，尤其是鈣拮抗劑和磷酸二酯酶5抑制劑使用禁忌者來說，提前服用地塞米松對預防HAPE是安全有效的。地塞米松可以在快速升空救援或類似的場景作為一個很好的選擇用于預防多種高原病。但對于準備長期停留在高原上的人來說，地塞米松的最低有效劑量以及安全劑量有待于進一步研究。