相關生化指標對糖尿病腎病早期診斷的意義

王欣媛，陳 瑞，戰翔宇，趙 陽，隋洪玉

(佳木斯大學基礎醫學院，黑龍江 佳木斯 154007)

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病患者最嚴重的慢性并發癥之一，也是導致糖尿病患者死亡率上升的主要原因。大量研究顯示，約30%～40%的糖尿病患者可發展為糖尿病腎病，而多數患者又將發展為終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)[1]，可見糖尿病腎病已成為人類不可忽視的社會公共衛生問題。為防止糖尿病腎病惡性結果的出現，對其早期診斷尤為重要，本文主要對糖尿病腎病早期診斷的主要生化指標作一綜述。

1 腎小球損傷診斷指標

腎小球壁是由腎小球內皮細胞、基底膜和腎小囊上皮細胞三層結構組成的濾過屏障，其上有許多濾過孔隙及負電荷，根據物質的大小和帶電情況進行濾過。糖尿病腎病時腎小球損傷主要表現為腎小球結構和通透性的改變，出現腎小球基底膜增厚、系膜基質積聚、蛋白濾出等[2]。

1.1 白蛋白

腎小球濾過的白蛋白是尿白蛋白的主要來源，目前臨床上多采用微量白蛋白尿作為早期診斷糖尿病腎病的重要指標，還可用來預測患者腎臟損傷的程度[3]。但有證據表明，有些患者可能在缺乏微量白蛋白尿的情況下已經發展為糖尿病腎病，因此，尋找比微量白蛋白尿更敏感、更特異的生化指標是非常必要的。

1.2 IV型膠原蛋白

IV型膠原蛋白是基底膜的主要成分，為各類腎臟細胞提供結構和功能上的支持。由于其相對分子質量很大(540×103)，很難經腎小球濾過，它的排泄可以反映受損腎臟降解的速度，而且先于蛋白尿發生[4]。因此，尿中IV型膠原蛋白水平升高亦被認為是糖尿病腎病早期診斷的重要指標。

1.3 轉鐵蛋白

轉鐵蛋白是一種相對分子質量與白蛋白的相對分子質量非常相似的蛋白質，但其等電點比白蛋白高，因而更容易被過濾到腎小囊中。一些研究表明，尿轉鐵蛋白排泄量增加可能先于微量白蛋白尿的發生，而轉鐵蛋白尿則被認為是比微量白蛋白尿更敏感的腎小球損傷和糖尿病腎病早期診斷的生化指標。

2 腎小管損傷診斷指標

腎小管損傷是糖尿病腎病發病機制的關鍵組成部分，多出現在糖尿病腎病的早期，甚至先于腎小球損傷。

2.1 α1-微球蛋白

α1-微球蛋白(α1MG)是一種相對分子質量[(26～31) ×103]較低的糖蛋白，可自由通過腎小球濾過膜，在近端小管幾乎完全被重吸收，當近端小管損傷時會導致尿α1MG排泄增加。研究顯示，糖尿病患者尿α1MG顯著高于對照組，且與尿白蛋白排泄和糖化血紅蛋白水平呈正相關，是對臨床早期診斷糖尿病腎病具有重要意義[5]。

2.2 β2-微球蛋白

β2-微球蛋白(β2MG)是一種低相對分子質量(11.8×103)的蛋白質，由表達主要組織相容性復合物Ⅰ類抗原的細胞產生，易通過腎小球濾過膜，幾乎完全被腎小管重吸收。研究顯示，2型糖尿病或其他原因導致的腎小管損傷患者尿β2MG水平顯著升高，是腎小管損傷早期診斷的潛在指標[6]。

2.3 視黃醇結合蛋白

視黃醇結合蛋白(RBP)是一種主要由肝細胞合成的低相對分子質量蛋白(21×103)，在骨骼肌和脂肪組織中也有表達，對胰島素敏感。它可在腎小球處自由濾過，并在近端小管幾乎全部被重吸收，因此，即使是一個很微小的腎小管功能損傷都會增加尿RBP的排泄，是診斷腎小管損傷的敏感指標。據報道，2型糖尿病合并腎病、視網膜病變和周圍神經病等并發癥的患者尿RBP排泄量顯著增加，并與尿白蛋白排泄等相關[7]，體現了其作為糖尿病腎病早期診斷的潛在臨床價值。

2.4 γ-谷氨酰基轉移酶

γ-谷氨酰基轉移酶(GGT)是一種相對分子質量為90×103的酶，主要存在于腎近端小管、肝臟、胰腺和小腸。GGT是標志近端小管損傷的敏感指標，其尿排泄量可在未出現腎功能紊亂或微量白蛋白尿的糖尿病患者中顯著增加，且與血糖和糖化血紅蛋白水平密切相關[8]，因此，它是糖尿病腎病早期診斷的特異指標。

2.5 中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白

中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白(NGAL, 25×103)屬于脂質運載蛋白家族，可在腎臟、肺、氣管、胃等部位分泌。大量研究顯示，糖尿病患者尿NGAL含量顯著升高，且與尿白蛋白排泄及血清肌酐等呈正相關，被認為是糖尿病腎病早期診斷的重要的潛在指標[9]。

2.6 腎損傷分子-1

腎損傷分子-1(KIM-1)是一種表達于近端小管細胞頂端膜上的跨膜蛋白，在正常生理情況下腎臟內檢測不到KIM-1，但糖尿病腎病患者尿KIM-1水平顯著升高，而且與糖尿病腎病向終末期腎病的進展相關[10]，可作為早期診斷糖尿病腎病的補充指標。

3 炎癥損傷診斷指標

雖然糖尿病腎病傳統上被認為是一種非免疫性疾病，但越來越多的證據表明諸多炎性因子在其發生發展過程中起重要作用，故一般被稱為“微炎癥”[11]。

3.1 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是炎癥組織損傷的有效促炎因子和調節因子，可由巨噬細胞和腎臟細胞合成并釋放。TNF-α對腎臟細胞具有細胞毒性，可通過促進炎癥、細胞凋亡、胞外基質積聚以及破壞濾過屏障等途徑導致腎臟損傷。大量研究報道顯示，糖尿病腎病患者的血清及尿液中TNF-α水平均顯著升高，而且與糖尿病腎病病變程度密切相關[12]。因此，TNF-α作為一種致病因素已成為糖尿病腎病早期診斷的重要指標。

3.2 白細胞介素-6

眾多研究表明，白細胞介素-6(IL-6)可通過削弱胰島β細胞功能，引起胰島素抵抗、胰島素分泌障礙及代謝綜合征，產生炎癥反應，進而導致2型糖尿病的發生[13]。可見，對IL-6水平的評估有助于糖尿病腎病的早期診斷及治療。

3.3 單核細胞趨化蛋白-1

單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)屬于炎癥趨化因子，可通過與其受體結合促進炎癥細胞向炎癥部位聚集，從而誘發和加重局部炎癥。研究發現，糖尿病患者可因高血糖而刺激腎臟細胞分泌大量MCP-1，促進或加重糖尿病腎病微炎癥[14]。因此，MCP-1也可作為利于糖尿病腎病早期診斷的生化指標。

4 氧化應激診斷指標

氧化應激是一種系統性的效應，它不僅能夠引起脂質過氧化，而且可以導致細胞蛋白質和DNA功能的改變。已有文獻報道，氧化應激在糖尿病腎病的發病機制中發揮重要作用，病程中亦存在大量代表腎損害相關的氧化應激生化指標[15]。

4.1 8-羥基-2-脫氧鳥苷

8-羥基-2-脫氧鳥苷(8-OHdG)是自由基誘導DNA損傷的主要形式之一，可作為DNA氧化損傷的特異指標。在糖尿病腎病發生時尿中8-OHdG的分泌顯著高于正常對照組，而且與腎小管間質損害的嚴重程度正相關[16]。可見，尿8-OHdG具有作為糖尿病腎病早期診斷生化指標的潛力，可用于對相關疾病的早期檢測或預測。

4.2 戊糖苷

戊糖苷是糖基化終末產物的主要成分之一，近年已有研究顯示它與糖尿病微血管并發癥的發生發展密切相關。戊糖苷作為糖尿病腎病氧化應激的產物，其血漿濃度與血糖水平及腎臟損傷程度呈正相關[17]，可作為預測糖尿病腎病的生化指標。

5 結語

雖然尿白蛋白排泄率是目前診斷糖尿病腎病的金標準，但其預測能力仍存在一定的局限性，因此，廣泛使用多種敏感、特異的生化指標進行補充診斷是十分必要的，也必然有利于糖尿病腎病的早期干預以延緩糖尿病腎病的發生發展。