不同劑量替格瑞洛在老年急性心肌梗死病人PCI術后抗血小板治療中的有效性與安全性

王寧寧 張鳳梅 徐新禹 任國成 吳迪 宋爽

急性心肌梗死(AMI)的發病機制主要是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成，造成管腔完全或不完全性阻塞，進而引起心肌細胞缺血、缺氧性壞死。研究證實，PLT在AMI的發生發展中發揮重要的作用，抗PLT治療是AMI的基石性治療方法。AMI病人經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后雙聯抗PLT治療也已成為共識。AMI需要強力的抗PLT治療，但是臨床上強力的抗PLT治療不可避免地帶來出血風險。因此，如何平衡出血和缺血的相關風險一直是臨床實踐中面臨的最大挑戰。對于老年AMI病人，PCI術后如何選擇抗PLT治療方案，需要從病人的臨床特征出發，綜合考慮出血和缺血相關的危險因素，平衡出血與缺血相關風險。

替格瑞洛作為可逆性P2Y12受體拮抗劑，起效快，抗PLT作用強，被廣泛應用于PCI術后雙聯抗PLT治療。研究證實，替格瑞洛較氯吡格雷可顯著降低心血管死亡、心肌梗死、卒中的復合終點，并且不增加大出血事件的發生率[1]。但是這些臨床研究使用的劑量為標準劑量(180 mg負荷量，續貫90 mg 每日2次口服)，且納入的病人大部分來自歐美高加索人群。目前越來越多的研究證實，東亞人群血栓性和出血性風險不同于高加索人群，東亞人群具有更高的出血風險及相對偏低的缺血風險[2-3]。因此，探究適合東亞人群的替格瑞洛劑量具有重要的意義。

本研究比較了低劑量替格瑞洛(180 mg負荷量，續貫60 mg 每日2次口服)與標準劑量替格瑞洛應用于老年AMI病人PCI術后缺血性和出血相關風險，以期為臨床決策提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究連續入選2017年1月至2018年7月就診于我院，明確診斷為老年AMI的病人。排除標準：(1)已知對阿司匹林、硫酸氯吡格雷、替格瑞洛過敏；(2)拒絕行介入治療或者未行支架植入術的病人；(3)預期壽命小于1年者；(4)拒絕參加隨訪研究者。共210例病人入選，其中12例失訪，最終198例成功接受PCI治療的老年AMI病人納入本研究，年齡65～75歲，平均(68.0±2.7)歲。

1.2 評估內容 研究的主要有效性終點事件為隨訪1年內包括全因死亡、靶血管血運重建(TVR)、支架內血栓形成、非致死性心肌梗死(MI)、非致死性卒中以及主要不良心腦血管事件(MACCE)。MI定義為至少連續2個導聯出現病理性Q波，或者雖然沒有病理性Q波，但是心肌損傷標志物升高至正常值上限2倍以上，并且這種升高與PCI或者搭橋無關[4]。

主要安全性終點定義為隨訪期間出現出血相關并發癥，出血定義依據BARC標準[5]。小出血定義為皮膚青紫、皮下瘀斑、牙齦出血、鼻出血等；大出血定義為消化道出血、顱內出血、血色素降低≥3 g/dL、需要輸血的明顯出血、致命性出血。

1.3 治療措施 198例病人中，95例病人接受低劑量替格瑞洛治療，104例病人接受標準劑量替格瑞洛治療，所有病人均接受阿司匹林300 mg負荷量，續以100 mg，1次/d口服。

病人介入手術入路常規采用橈動脈，如有必要，由術者決定其他手術入路。術中使用標準劑量普通肝素抗凝治療(100 IU/kg)，每過1 h補充肝素1000 U，根據手術情況，術者決定是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)。該研究得到朝陽市中心醫院倫理委員會的批準，所有病人均在手術前簽署書面知情同意書。

2 結果

2.1 2組臨床特征比較 2組病人間基線資料差異無統計學意義，見表1。

2.2 有效性終點事件 低劑量替格瑞洛組在住院期間MACCE發生率與標準劑量替格瑞洛組相比，差異無統計學意義(10.5% 比11.7%)。隨訪至1年，低劑量替格瑞洛組心源性死亡、MI、支架內血栓形成、腦卒中、TVR、MACCE發生率與標準劑量替格瑞洛組差異均無統計學意義。見表2。Kaplan-Meier生存分析顯示，低劑量替格瑞洛組1年無MACCE生存率與標準劑量替格瑞洛組相比，差異無統計學意義(P=0.823)，見圖1。

表1 2組臨床特征比較(n，%)

圖1 隨訪1年無主要MACCE生存分析

2.3 安全性終點事件 住院期間2組小出血(P=0.061)和大出血發生率(P=0.622)差異無統計學意義。隨訪至1年，低劑量替格瑞洛組小出血發生率顯著低于標準劑量組(P=0.002)，大出血方面均無顯著差異(P=0.371)。見表3。

表2 住院期間及隨訪1年MACCE比較(n，%)

表3 住院期間及隨訪1年出血事件比較(n，%)

3 討論

本研究是第一個探究老年AMI病人成功接受PCI治療術后低劑量替格瑞洛抗PLT方案有效性及安全性的研究。研究證實，低劑量替格瑞洛與標準劑量相比，可顯著降低小出血風險，并且不增加MACCE發生率。

AMI是CHD的危重類型，有效的血運重建可顯著改善病人預后，降低死亡率。目前，PCI是最有效和快捷的血運重建策略。AMI病人PCI術后雙聯抗PLT治療也成為共識。阿司匹林聯合 P2Y12 受體抑制劑能夠顯著降低早期和長期不良心血管事件的發生率[6]。然而有研究證實，與高加索人群相比，東亞人群即使使用低強度抗PLT治療(低劑量阿司匹林)方案，其消化道出血風險也顯著增高[7]。因此探究適合東亞人群的抗PLT治療方案具有重要意義。

東亞人群替格瑞洛最主要活性代謝產物ARC124910XX 顯著高于高加索人群[8-9]。因此，東亞人群使用低劑量的替格瑞洛即可獲得相似的PLT抑制率，同時降低出血相關風險。PEGASUS-TIMI 54研究[10]亞組分析顯示, 盡管60 mg血藥濃度替格瑞洛較90 mg低38%，但是2組間PLT活性無顯著差異。同樣地，東亞急性冠脈綜合征病人低劑量替格瑞洛與標準劑量替格瑞洛在30 d顯示出相似的抗PLT抑制率[11]。一項研究入選中國穩定型CHD病人接受極低劑量替格瑞洛(22.5 mg每日2次口服)與標準劑量氯吡格雷(75 mg每日1次口服) 治療7 d，結果發現極低劑量替格瑞洛組PLT活性顯著低于標準劑量氯吡格雷組[12]。因此，我們有理由相信低劑量的替格瑞洛更適合東亞人群。本研究證實，AMI病人PCI術后接受低劑量替格瑞洛較常規劑量相比，小出血風險降低，同時不增加MACCE事件發生率。這在某種程度上說明低劑量的替格瑞洛在東亞人群是有效和安全的。

當然，雖然接受PCI治療的AMI病人屬于高缺血風險人群，但是在臨床決策時，要同時考慮病人的出血相關風險，特別是老年病人。在臨床實踐中，如何平衡出血和缺血的相關風險一直是臨床醫生面臨的最大挑戰。由于研究樣本量限制，本研究未對病人進行亞組分析，這可能在某種程度上造成研究結果的偏倚。因此，未來需要大樣本、多中心的前瞻性隨機對照研究來驗證本結論。