補充維生素D對老年慢性心力衰竭病人RAAS及IL-18的影響

邵偉華 呂彩霞 姚麗霞 李芳 王素星 李紹冰 高麗霞

慢性心力衰竭(CHF)是心臟疾病的終末階段，表現為心臟結構或功能受損，心排血量下降。盡管遵循指南給予藥物可以暫時減緩心力衰竭(心衰)癥狀的惡化并改善生活質量，但是目前國內外尚無有效的治療方法可以阻止心衰的進展。CHF病人5年死亡率高達50%[1]。維生素D是一種人體必需的脂溶性維生素，80%～90%來自陽光照射皮膚后合成，全世界有超過10億人缺乏維生素D，世界衛生組織將其定義為公共健康問題[2]。高齡老年人由于活動能力下降，外出接受陽光照射時間短，極易出現維生素D缺乏。流行病學調查發現，80%～96%的CHF病人存在維生素D缺乏[3]。有研究證實，CHF病人血液中25-羥維生素D3[25(OH)D3]水平明顯低于健康人群，且25(OH)D3水平與心功能分級有關[4]。本研究旨在觀察合并血清維生素D缺乏的高齡CHF病人，補充維生素D后心功能的變化，并探討其可能的機制，以期為高齡CHF的治療提供新的思路及方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩選2018年3月至2019年3月于河北省人民醫院老年病科門診及住院的高齡老年CHF合并維生素D缺乏和(或)不足者68例，其中男48例，女20例，年齡81～85歲，平均(82.98±1.32)歲。按隨機數字表法，分為2組。對照組34例，其中男24例，女10例，年齡82～86歲，平均( 83.21±2.07)歲；觀察組34例，其中男24例，女10例，年齡81～85歲，平均(83.09±1.87)歲。納入標準：(1)年齡≥80歲；(2)CHF診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[5]；(3)血清25(OH)D3≤30μg/L。排除標準：(1)自身免疫性疾病、心肌炎、心內膜炎、風濕性心臟病、腦卒中、腫瘤、肝硬化、急慢性感染、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退者；(2)近3個月內正在服用含維生素D制劑者。所有入選者均簽署知情同意書，該研究已通過醫院倫理委員會審核。2組病人年齡、性別、病因、病程、NYHA分級差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 所有受試者于就診當日測量血壓，進行心電圖檢查，收集年齡、性別、疾病史、病程及心衰NYHA分級等一般資料。于就診當天及24周后抽取晨起空腹靜脈血20 mL，檢測25(OH)D3、腎素活性(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、臥位醛固酮(ALD)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、CRP等指標。采用美國GE-VIVID 7型超聲診斷儀測定LVEF。應用ELISA法(試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司)測定IL-18及TNF-α。

1.3 干預方法 對照組按照中華醫學會制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》給予利尿劑(呋塞米片，天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020163)、神經激素拮抗劑(培哚普利叔丁胺片，施維雅制藥，國藥準字H20034053)、β受體阻滯劑(美托洛爾片，阿斯利康制藥，國藥準字H32025391)、改善心肌能量代謝藥物(曲美他嗪片，施維雅制藥，國藥準字54605H520)等治療。觀察組在對照組治療基礎上加用骨化三醇(羅蓋全，生產企業R. P. Scherer GmbH & Co. KG，批準文號：國藥準字J20100056)0.25μg，2次/d，連續服用24周。所有受試者于第4、8、16、20周行電話隨訪，了解服藥情況及是否出現食欲減退、頭痛、嘔吐、感覺障礙、情感淡漠等不適反應，由我科醫師決定是否減量或停用。

2 結果

2.1 2組治療前后血清學指標及LVEF比較 治療前，2組25(OH)D3、NT-proBNP、LVEF水平差異無統計學意義。治療后，2組上述指標均較治療前改善，且觀察組較對照組改善更明顯，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后RAAS指標比較 治療后2組PRA、AngⅡ、臥位ALD水平較治療前降低，其中觀察組下降更明顯，差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表2。

2.3 2組治療前后炎癥指標比較 治療后2組 CRP、TNF-α、IL-18水平較治療前降低，其中觀察組下降較對照組更明顯，差異均有統計學意義 (P均<0.05)，見表3。

表1 2組病人血清25(OH)D3、LVEF、NT-proBNP水平比較

表2 2組病人RAAS指標比較

表3 2組病人治療前后炎癥指標比較

3 討論

CHF全球發病率日益增高，我國現患CHF人數為450萬左右，且患病率隨著年齡增加呈明顯上升趨勢[6]。研究顯示，CHF發病與血流動力學異常、心肌缺血、炎性反應、神經內分泌系統的激活、心室重構有關。維生素D參與骨代謝，屬于脂溶性維生素，25(OH)D3性質穩定，能較好地反映機體維生素D代謝情況[7]。本研究顯示，觀察組給予補充維生素D，24周后血清25(OH)D3、LVEF水平較治療前及對照組均明顯升高，NT-proBNP水平明顯下降(P<0.05)，說明針對合并維生素D缺乏的高齡老年CHF病人，在現行抗心衰指南治療方案中，加用維生素D可在一定程度上提升LVEF，改善心功能，但其具體作用機制尚需進一步研究。

CHF病人交感神經活性及RAAS亢進，且易合并肝淤血，肝血流量減少，對ALD的降解作用減弱，體內ALD水平高于正常數十倍，其升高程度與CHF嚴重程度呈正比，與CHF死亡率相關[8]。指南推薦治療CHF的一線用藥主要有血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。但此類藥物可破壞AngⅡ 對PRA的反饋抑制環，引起PRA水平的升高，減弱ACEI、ARB對RAAS抑制效果。已有動物實驗證實，VDR-/- 小鼠腎臟中PRA的水平增高，說明25(OH)D3可抑制PRA的生物合成，從而減少 AngⅡ 的表達，發揮其抑制心肌肥厚的作用[9]。本研究結果顯示，經抗心衰治療，2組病人 PRA、AngⅡ、ALD水平均下降(P<0.05)，而補充維生素D的觀察組較對照組上述指標下降更明顯(P<0.05)，說明常規內科抗心衰基礎上補充維生素D，可在一定程度上抑制高齡CHF病人體內的RAAS活性，從而對CHF的治療起輔助作用。

IL-18是一種細胞因子，具有調控炎癥反應的作用。有研究顯示，心肌細胞可表達IL-18的受體，IL-18與受體結合可引起心肌肥厚、重塑，降低心肌收縮力，且IL-18可直接激活細胞毒性T淋巴細胞及炎癥細胞，導致心肌細胞損傷[10]。本研究結果顯示，2組治療后CRP、TNF-α、IL-18水平較治療前降低，說明抗心衰治療可減輕機體炎癥反應，觀察組補充維生素D后下降較對照組更明顯，說明維生素D可進一步降低體內CRP、TNF-α、IL-18的水平，減輕機體炎癥反應，從而輔助治療CHF。

綜上所述，常規抗心衰治療基礎上補充維生素D能夠改善高齡老年CHF病人的心功能，其機制可能與維生素D抑制RAAS活性，減輕機體炎癥反應有關。