多奈哌齊聯合銀杏葉片治療中重度阿爾茨海默病的研究

吳桓宇 張麗娟 張雪蓮 史璐行

AD是一種與年齡相關的神經退行性疾病，以逐漸加重的記憶減退、認知損害和生活能力下降為主要特征[1]。WHO報告顯示，2015年全球癡呆患病人數為4680萬，且其發病率處于持續增長狀態。我國AD患病人數于2015年已達950萬，占全世界近1/5，給家庭和社會造成極大負擔[2]。近年來，美國老年癡呆協會(National Institute on Aging-Alzheimer’s Association, NIA-AA) 發布了新的AD診斷標準并提出藥物治療指南[2]，其中多奈哌齊是臨床推薦的一線用藥之一[3]。既往研究發現，多奈哌齊治療AD的效果具有劑量依賴作用，但大劑量用藥導致的不良反應及治療花費是臨床上不容忽視的問題之一[4]。銀杏葉作為我國的傳統中藥，具有安全性高及花費低廉等優勢，其在AD中的應用逐漸引起關注[5]。本研究旨在觀察多奈哌齊聯合銀杏葉片治療中重度AD的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年6月我院收治的98例老年中重度AD病人作為研究對象，其中男53例，女45例，年齡60～75歲，平均(67.4±6.9)歲。所有病人均符合以下標準：(1)符合2011年發布的NIA-AA診斷標準中可能和很可能AD的診斷標準；(2)出現認知功能和日常生活能力下降至少6個月；(3)中重度AD，MMSE≤19分；(4)能夠合作，愿意完成研究的所有部分，并且有能力獨自或在監護人的幫助下完成。病人和(或)主要監護人均簽署知情同意協議。本研究經醫院倫理委員會審批備案(院倫理[20170206號])，符合醫學倫理學原則。

排除標準：(1)意識障礙史；(2)家族遺傳性疾病史；(3)中樞神經系統感染、頭顱損傷、癲癇、多發性硬化、中毒代謝性疾病、PD、顱內腫瘤、甲減、DM等軀體疾病以及其他可引起腦功能衰退的系統性疾病；(4)有精神分裂癥、人格改變等精神疾病史；(5)曾有抑郁發作或漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥8分；(6)合并嚴重心、肝、腎、腦及造血系統疾病。

1.2 分組及治療方法 將所有病人按隨機數表法分為2組，其中對照組49例，病人口服多奈哌齊；觀察組49例，病人在多奈哌齊治療的基礎上口服銀杏葉片。用藥方法如下：鹽酸多奈哌齊(商品名：安理申，生產單位：衛材藥業有限公司，批準文號：H20050978，規格：10 mg)2片/d，睡前口服；銀杏葉片(商品名：依康寧，生產單位：揚子江藥業集團有限公司，批準文號：Z20027949，規格：9.6 mg)1片/次，3次/d。 治療持續180 d。

1.3 觀察指標 (1)一般資料：比較2組病人的年齡、性別、受教育程度、婚姻狀況、居住狀態及基礎疾病情況等。(2)神經心理量表評估：所有檢查均在環境溫馨安靜的專門的老年心理檢查室內一對一進行。神經心理量表，包括MMSE[5]、日常生活活動能力量表(Barthel index， BI)[6]。所有神經心理量表均由專業人員測評，于治療前、治療90 d及治療180 d分別進行神經心理量表評定。(3)2組病人治療前后均采用精神科問卷(NPI)評價病人精神狀態，量表包括妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、情緒高漲、情感淡漠、脫抑制、易激惹、異常行為活動、睡眠困難、食欲及進食障礙等12項[7]。(4)比較2組病人治療期間不良反應的發生情況，包括胃腸道反應、頭暈、乏力等。

2 結果

2.1 2組病人的一般資料比較 2組病人的性別、年齡、受教育程度、基礎疾病情況的差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組病人的一般資料比較(n，n=49)

2.2 2組病人治療期間MMSE及BI評分變化 治療前2組MMSE、BI評分差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，2組病人治療90 d及180 d時的MMSE評分明顯上升，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。2組病人治療180 d后，BI評分明顯好轉，且觀察組治療90 d及180 d BI明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組病人治療前后NPI評分變化 2組病人治療后NPI總分均明顯下降，觀察組精神癥狀改善程度優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組病人治療前后NPI的變化分，n=49)

2.4 2組病人不良反應發生情況 治療后，觀察組不良反應發生率為16.33%(8/49)，對照組為14.29%(7/49)，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

目前，AD的發生發展機制仍未研究明確。AD發病機制的研究主要以淀粉樣肽假說為主：凝聚態β-淀粉樣蛋白(Aβ)在腦實質的沉積啟動病理級聯反應，引起神經原纖維纏結(NFT)形成，進而出現神經元丟失、癡呆等表現[8]。淀粉樣肽假說主要對Aβ凝聚進行了強調，但致力于清除Aβ斑塊數量的疫苗與臨床藥物均以失敗告終。目前，針對AD的臨床試驗證實膽堿能神經元的進行性退變在AD中發揮著極其重要的作用，其與病人的記憶力減退、認知功能障礙以及日常生活活動能力的降低有密切關系[9]。鹽酸多奈哌齊是一種中樞選擇性膽堿酯酶抑制劑，通過減慢乙酰膽堿的降解，增加突觸乙酰膽堿含量，激活毒覃堿和尼古丁受體，從而改善AD病人的認知及日常生活自理能力[10]，是AD病人的首選用藥，但藥物價格昂貴，部分家庭無法承受導致治療中斷，病人病情往往出現反彈。本次研究對單獨應用多奈哌齊病人的治療效果進行觀察，發現盡管病人治療后的精神狀態及生活質量明顯改善，癡呆癥狀亦明顯好轉，但多奈哌齊單獨應用對AD病人的妄想、幻覺、激越、淡漠及睡眠困難無明顯的改善作用。這一結果說明多奈哌齊在AD治療中存在一定的局限性。

AD病人大腦的免疫炎性因子表達及活性均處于較低水平。研究證明，中樞神經系統可對損傷、感染及應激等產生防御反應。中樞神經系統病理改變，如Aβ異常沉積(或tau蛋白過度磷酸化)可引起系統或局部炎癥反應，最終導致神經變性或神經元丟失；同時釋放IL、干擾素及腫瘤壞死因子等炎性因子，引起炎癥反應的級聯放大。小膠質細胞表面的Toll樣受體表達水平顯著升高，引起細胞因子、酶及補體表達，損傷周圍正常的神經組織，加重認知障礙[11]。淋巴管清除障礙可致腦內Aβ增多[12]，且AD病人外周血中IL-6升高。基于上述研究結果，炎癥反應可能是治療AD的潛在靶點。

銀杏葉具有活血化瘀、通絡止血等多重功效，在卒中偏癱、麻痹胸痛等病癥治療中具有良好的治療效果。現代藥理學研究證明，銀杏葉含有銀杏黃酮糖苷和萜烯三酸酯兩種活性物質，能夠有效抑制病人炎性反應并降低血清IL-6[13-14]。本次研究中，與單獨應用多奈哌齊的病人相比，聯合應用銀杏葉片的病人治療后神經功能和生活質量進一步改善，且妄想、幻覺、激越、淡漠及睡眠困難等精神癥狀亦有明顯好轉。這一結果提示多奈哌齊聯合銀杏葉片能有效改善AD的臨床治療效果。同時，本次研究對聯合用藥的安全性進行評價，發現2組病人不良反應的發生情況無明顯差異。

綜上所述，多奈哌齊聯合銀杏葉片治療中重度AD的療效及安全性較為可靠。