阿替普酶靜脈溶栓前應用依達拉奉對老年急性腦梗死預后的影響

丁桂兵 吳巖峰 陳亮 吳晉 張鵬

我國已經邁入老齡化社會，高血壓、T2DM、腦梗死等常見病在老年人中的發病率越來越高。急性腦梗死具有高發病率、高致殘率、高復發率的特點，嚴重影響著我國老年人口的健康和生活質量。阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓、機械取栓是腦梗死急性期有效的治療方法，但由于機械取栓技術的限制，對于小動脈閉塞、或者沒有開展取栓技術的初級卒中中心[1]，rt-PA是腦梗死超急性期恢復腦灌注最有效的藥物治療方法[2]。但是，rt-PA也存在神經毒性作用和出血轉化，如梗死區域的WBC浸潤或自由基反應增加等不良反應[3]。依達拉奉是自由基清除劑，能夠抑制急性腦梗死病人的血腦屏障破壞和炎癥反應[4]。研究發現，聯合應用依達拉奉可增加rt-PA溶栓的腦梗死血管再通發生率及有效率[5]。但目前rt-PA溶栓聯合依達拉奉治療的研究比較少，而且納入研究的病人數量也較少，對兩者聯合治療能否改善腦梗死的療效以及顱內出血的風險尚無定論，同時聯合治療的順序也有待研究。本研究旨在納入未行機械取栓的老年急性腦梗死病人，分析依達拉奉聯合rt-PA靜脈溶栓的給藥時機以及對老年急性腦梗死預后的影響，以期為老年急性腦梗死病人超急性期的藥物治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014～2018年南京醫科大學第二附屬醫院腦卒中登記系統中接受rt-PA靜脈溶栓及依達拉奉聯合治療，并且未行機械取栓的老年急性腦梗死病人。收集的臨床資料包括病人的年齡、性別，高血壓、DM、高脂血癥、CHD、心房纖顫、腦卒中等既往史，吸煙、飲酒史等。入院時一般情況包括NIHSS評分、急性卒中Orgl10172治療試驗(the Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST)分類、出現癥狀距離靜脈溶栓開始的時間。收集血生化及生命體征信息包括：隨機血糖、凝血常規、SBP等。本研究獲得南京醫科大學第二附屬醫院倫理委員會批準，所有納入研究的病人治療前均簽署知情同意書。

入組標準：年齡≥60歲；發病4.5 h以內；NIHSS評分≥4分的腦神經功能缺損；缺血性卒中；經頭顱CT或者MRI排除顱內出血；發病前改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分<2分。所有病人均簽署靜脈溶栓知情同意。

排除標準：重度(NIHSS>23分)神經功能缺損；合并嚴重的系統性疾病，如心功能不全、惡性腫瘤、重癥感染等；合并依達拉奉使用的禁忌證，如嚴重的肝、腎功能不全等。

分組方式：本研究共納入135例老年急性腦梗死病人；其中67例病人入院后先應用依達拉奉，后給予rt-PA靜脈溶栓，為依達拉奉前治療組，年齡60～92歲，平均(70.99±7.99)歲。68例病人在rt-PA靜脈溶栓結束后應用依達拉奉，為依達拉奉后治療組(對照組)，年齡60～84歲，平均(71.90±6.66)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 治療有效性評估：記錄并比較2組在溶栓治療后24 h、7 d NIHSS評分及90 d的mRS評分。根據90 d的mRS評分，0～1分者為預后良好組，2～6分為預后不佳組。

1.2.2 安全性評估：記錄2組溶栓治療后顱內出血(intracranial hemorrhage，ICH)、癥狀性顱內出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)的發生率及7 d、90 d死亡率。sICH為頭顱CT檢查見顱內出血，同時病人出現顱內出血臨床癥狀惡化，致NIHSS評分增加1分以上。

2 結果

2.1 依達拉奉前治療組和對照組基線資料比較 依達拉奉前治療組吸煙史、飲酒史，合并T2DM、腦卒中比例與對照組相比，差異有統計學意義，其他基線資料組間比較，差異均無統計學意義。見表1。

表1 依達拉奉前治療組和對照組基本臨床資料比較

2.2 2組治療有效性比較 2組rt-PA靜脈溶栓治療后24 h及7 d NIHSS評分差異均有統計學意義(P<0.05)。2組90 d NIHSS評分差異無統計學意義(P=0.16)，90 d mRS評分差異有統計學意義(P<0.01)；2組90 d良好預后率(mRS<2分)差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 安全性分析 rt-PA靜脈溶栓后，2組ICH發生率、sICH發生率差異均有統計學意義，依達拉奉前治療組出血風險低于對照組。2組7 d死亡率差異無統計學意義(P=0.98)。90 d時，依達拉奉前治療組死亡率明顯低于對照組，差異有統計學意義 (P=0.04)，見表3。

表2 依達拉奉前治療組和對照組預后比較

表3 依達拉奉前治療組和對照組安全性比較(n，%)

2.4 影響預后因素的Logistic回歸分析 以90 d預后(mRS評分)為因變量，校正性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、DM、腦卒中病史等因素后，Logistic回歸分析結果顯示，靜脈溶檢前應用依達拉奉為預后良好的獨立影響因素(OR=0.28，95%CI:0.14～0.58)。

3 討論

靜脈溶栓窗內(4.5 h)rt-PA靜脈溶栓橋接機械取栓是急性腦梗死治療的最佳方案[6]。對于小血管閉塞或者各種原因導致的不能行機械取栓的大血管閉塞病人，rt-PA靜脈溶栓治療是提高急性腦梗死預后的有效方案[7-8]。但有研究發現，rt-PA靜脈溶栓治療后發生腦實質出血的病人死亡率高達62.2%[9]，這也使rt-PA靜脈溶栓治療的臨床推廣受到了影響。所以采取何種方式聯合rt-PA靜脈溶栓治療來提高溶栓效率、降低ICH發生率是神經內科的研究方向。依達拉奉通過結合氧自由基，減少氧自由基的氧化作用，抑制脂質過氧化，減輕腦組織缺血引起的腦水腫及腦組織損傷，亦不改變出凝血機制、血流動力學等，可以作為rt-PA靜脈溶栓治療聯合用藥。

目前許多基礎研究顯示，依達拉奉聯合rt-PA能有效延長腦血管栓塞的再通治療時間窗, 同時降低rt-PA導致腦實質出血的風險[10]。Kimura等[11]的前瞻性研究也提示依達拉奉聯合rt-PA可增加rt-PA溶栓后血管再通率，同時可以改善腦實質出血風險。Kono等[12]的研究也提示，依達拉奉可提高80歲以上老人rt-PA靜脈溶栓的有效率和安全性。Wada等[13]采用回顧性配對分析方法，分析了365對依達拉奉聯合rt-PA治療和rt-PA單獨溶栓的病人，提示依達拉奉聯合rt-PA治療可改善腦梗死病人的早期預后，但在sICH風險上無獲益。Aoki等[14]在日本進行了一項隨機、開放的比較依達拉奉在rt-PA靜脈溶栓時預給藥與后給藥的研究，但結果未發現依達拉奉的給藥時間對rt-PA的療效與安全性有顯著影響。

本研究發現，2組老年急性腦梗死病人90 d mRS評分差異有統計學意義；依達拉奉前治療組預后明顯優于對照組，同時sICH的發生率也明顯下降，90 d死亡率降低。病人90 d時死亡率改善的原因主要考慮與依達拉奉前治療組的低sICH發生率密切相關。

然而，由于我國幅員遼闊，初級卒中中心、高級卒中中心的卒中分級診療尚未完全形成，在初級卒中中心由于取栓技術的限制，部分病人不能接受進一步的取栓治療，因此，靜脈溶栓基礎上的聯合藥物治療顯得尤為重要[15]。未來我們需要進一步探討在急性腦梗死病人中，rt-PA、機械取栓聯合依達拉奉，超溶栓時間窗大血管閉塞機械取栓聯合依達拉奉治療的有效率與腦實質出血風險，以降低老年腦梗死病人的致殘率，改善生活質量，減輕家庭和社會的負擔。此外，雖然本研究結果顯示依達拉奉在聯合rt-PA靜脈溶栓治療前使用可以提高rt-PA溶栓獲益率、改善rt-PA溶栓后顱內出血的風險。但本研究為非隨機對照研究，臨床資料為回顧性臨床分析，有可能有偏倚存在；同時病人使用依達拉奉治療的時間也不一致，可能也會對研究結果有影響。在老年人群中進行前瞻性的、隨機對照的多中心臨床研究可能是解決這一問題的有效方法。

總之，在rt-PA靜脈溶栓前聯合使用依達拉奉對急性腦梗死預后的影響優于溶栓后使用，可降低sICH的發生率，改善90 d死亡率。同時需要基礎研究來了解依達拉奉預處理如何提高溶栓療效及降低顱內出血風險的機制，為前瞻性臨床研究提供理論依據。