Ozurdex治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效及視覺相關(guān)生存質(zhì)量分析

梁 佳，黃寶宇，黃敏麗

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是由視網(wǎng)膜血管病變引起僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的致盲性眼部疾病，全世界約有1 600萬視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者，總體患病率約為0.5%[1]。按靜脈阻塞的部位可分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)，半側(cè)靜脈阻塞(hemilateral retinal vein occlusion,HRVO)和分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO),其并發(fā)癥黃斑水腫是引起視力不可逆損害的主要原因[2-3]。目前世界范圍內(nèi)，由于RVO所致黃斑水腫(macular edema，ME)患者約有300多萬，這與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)高表達(dá)和多種炎癥因子密切相關(guān)，盡早抗VEGF治療和中斷其炎性進(jìn)程，是治療的關(guān)鍵[4]。地塞米松具有強(qiáng)大的抗炎作用，能抑制前列腺素、白三烯的形成和淋巴因子的產(chǎn)生，減少血管滲漏并能通過縮血管效應(yīng)下調(diào)VEGF的表達(dá)，從而減輕黃斑水腫[5-6]。地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑Ozurdex，是一種治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(RVO-ME)的可生物降解新型制劑，對RVO-ME有較好效果[7-9]。為驗證這一結(jié)論，我們對RVO-ME患者進(jìn)行Ozurdex治療，并采用視覺相關(guān)生存質(zhì)量表(CVRQoL-25)評估該藥對患者視功能相關(guān)生存質(zhì)量的影響。

1對象和方法

1.1對象2018-02/2019-02選取在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的RVO患者30例30眼，其中CRVO患者13例13眼，BRVO患者17例17眼，男16例，女14例；年齡41～65(平均49.4±12.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，眼底照相、黃斑OCT及CMT確診為RVO-ME[10]。FFA評估ME由非缺血性CRVO或BRVO導(dǎo)致，且視力下降由黃斑水腫引起，篩查前病程已持續(xù)：CRVO 6～9wk，BRVO 6～12wk,但均未出現(xiàn)黃斑囊樣水腫和黃斑變性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他眼病嚴(yán)重影響視力者，如視網(wǎng)膜脫離、視神經(jīng)炎、眼部腫瘤等；(2)眼部感染；(3)既往有白內(nèi)障、青光眼、高眼壓(IOP≥21mmHg)、糖尿病視網(wǎng)膜病變者；(4)白內(nèi)障手術(shù)、激光治療及玻璃體切除手術(shù)史，玻璃體腔注藥史；(5)1mo內(nèi)全身性類固醇藥物或2wk內(nèi)處方中草藥，以及免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗代謝藥等使用者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2方法

1.2.1注射方法術(shù)前1wk以左氧氟沙星滴眼液滴術(shù)眼，每天4次，清洗結(jié)膜囊。患者取仰臥位，由同一術(shù)者對患者進(jìn)行術(shù)眼表面麻醉，于顳上方同一方位距離角膜緣后3.5～4mm，垂直于鞏膜向睫狀體平坦部進(jìn)針向玻璃體腔內(nèi)注射Ozurdex 0.05mL(10mg/mL)；術(shù)后無菌棉棒壓迫止血,連續(xù)3d術(shù)眼滴抗生素眼藥水及涂抗生素眼膏,包眼。BCVA：采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行檢查,并以最小分辨角對數(shù)LogMAR記錄，采用與治療前相同的設(shè)備和方法，定期復(fù)查BCVA、IOP、CMT及CVRQoL-25的評分。復(fù)查時，對于療效欠佳和黃斑水腫復(fù)發(fā)(BCVA較前下降2排且CMT增加≥100μm)的患者，根據(jù)患者自身條件考慮玻璃體腔再次注射Ozurdex治療，否則就繼續(xù)隨訪觀察。

1.2.2觀察指標(biāo)對比分析治療前及治療后1wk，1、2、3、4、5、6mo患者BCVA、IOP、CMT，以及治療前和治療3mo后CVRQoL-25的評分。CVRQoL-25調(diào)查問卷由12個維度共26個條目構(gòu)成，每個條目分6級計分，分別計100分、75分、50分、25分、0分、“無應(yīng)答”。無相應(yīng)情況的問題視為缺失，不計入最后分值。所得總分越高，表示視功能生存質(zhì)量越好[11-12]，觀察藥物注射次數(shù)、藥物療效、不良反應(yīng)和評估患者視覺相關(guān)生存質(zhì)量。

點評：對身陷局中的年輕人而言，他們關(guān)心的是一份穩(wěn)定的工作；無良公司盯住的，卻是上萬元的貸款，以及可供驅(qū)使的人頭。每個人一兩萬元錢，對年輕人而言，可能是很久才能攢夠的積蓄，而對無良企業(yè)而言，則是不當(dāng)謀利的工具。

2結(jié)果

2.1治療前后患者BCVA比較廣義估計方程的參數(shù)估計時間效應(yīng)結(jié)果：Waldχ2=391.109,P<0.001，時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩兩比較結(jié)果：患者治療后1wk，1、2、3、4、5、6mo后BCVA均較治療前提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。其中治療后2mo較治療前提高最明顯，由1.23±0.21提高到0.48±0.11,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表1、2。注射后3mo，所有患者的BCVA均值較第2mo明顯下降，但仍較治療前提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。這可能與有部分患者黃斑水腫復(fù)發(fā)有關(guān)。

圖1 治療3mo后患者CVRQoL-25評分與各參數(shù)之間的相關(guān)性分析散點圖 A：治療3mo后患者CVRQoL-25評分與治療前BCVA(LogMAR)；B：治療3mo后患者CVRQoL-25評分與治療3mo后BCVA(LogMAR)；C：治療3mo后患者CVRQoL-25評分與治療后3mo后CMT。

表1 Ozurdex治療30例患者不同時間點BCVA、CMT、IOP值

表2 廣義估計方程中各時間點的主效應(yīng)估計結(jié)果

治療后第4～6mo，相比治療后第3mo，所有患者BCVA略有提高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.441、0.462、0.439)。

2.2治療前后患者CMT比較廣義估計方程的參數(shù)估計時間效應(yīng)結(jié)果：Waldχ2=1582.224,P<0.001，時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩兩比較結(jié)果：治療后1wk，1、2、3、4、5、6mo后均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。治療后2mo CMT下降最明顯，平均下降471.33±14.28μm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。注射后第3mo，所有患者的CMT均值較第2mo明顯增加，但仍較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表1、2。

2.3黃斑水腫復(fù)發(fā)情況及平均注射次數(shù)患眼30眼中有19眼復(fù)發(fā)，占63%，復(fù)發(fā)時間為1～3(平均2.8±0.5)mo。其中繼續(xù)玻璃體腔注射Ozurdex有16眼，因患者經(jīng)濟(jì)情況放棄注射的有3眼。6mo內(nèi)平均注射次數(shù)約2.3±0.4次。

2.4治療前后患者CVRQoL-25評分治療后3mo患者CVRQoL-25評分為72.44±13.51分，較治療前明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=8.65，P<0.05)。治療前總體視力、遠(yuǎn)距離活動、駕駛/騎行是得分均值較低，而注射Ozurdex 3mo后患者的總體視力、近距離活動、遠(yuǎn)距離活動、精神心理健康、社會角色限制、周邊視力、駕駛/騎行維度、整體健康狀況的得分均值較治療前均有顯著提高(P<0.05)，見表3。Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，治療3mo后的CVRQoL-25評分與患者治療前和治療3mo后BCVA(LogMAR)均呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.717、-0.746，均P<0.001)；與治療3mo后CMT呈負(fù)相關(guān)性(rs=-0.862，P=0.001)，見圖1。

2.5治療后并發(fā)癥情況隨訪期間，患者注射1wk、1、2、3mo后眼壓均較基線升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，注射4、5、6mo后眼壓比注射前增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.618、0.736、0.744)。所有患者注射2mo后達(dá)到平均眼壓的峰值，較注射前平均增高7.85±0.32mmHg,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療4mo后所有患者眼壓均值可逐漸降至正常(圖2)。隨訪期間有3眼出現(xiàn)眼壓增高，超過25mmHg,局部用藥即可控制，無需手術(shù)治療。注射部位結(jié)膜下出血5眼(17%)，均可自行吸收。4眼(13%)在注射3mo后出現(xiàn)白內(nèi)障,有2眼進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)治療，術(shù)后黃斑水腫較注射前減輕，無需再次注射Ozurdex。所有患者均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、玻璃體出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

表3 治療前及治療3mo后患者CVRQoL-25評分分)

圖2 Ozurdex治療后不同時間眼壓。

3討論

RVO-ME是導(dǎo)致患者視力下降的重要眼部疾病，其中BRVO較CRVO更為常見。RVO與高血壓、高血脂、腎功能異常、糖尿病、視網(wǎng)膜靜脈炎癥等多種因素密切相關(guān)。但在CRVO患者中糖尿病和慢性腎臟疾病患病率明顯高于BRVO,提示CRVO和BRVO的病理機(jī)制可能存在不同[13-14]。目前RVO-ME的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。視網(wǎng)膜缺血缺氧損傷，視網(wǎng)膜固有的免疫相關(guān)細(xì)胞活化，多種炎性介質(zhì)的釋放，最終導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，引起ME[15-17]。Ozurdex 0.7mg于2017-10被美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于RVO的治療,有強(qiáng)大的抗炎作用外，還能促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中的緊密連接蛋白5和ZO-1蛋白的表達(dá)和下調(diào)VEGF,從而阻斷血-視網(wǎng)膜屏障的破壞和黃斑水腫的發(fā)生[18]。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)，注射Ozurdex第2mo后，視力和ME改善最為明顯，治療組34.9%患眼BCVA較基線提高≥15個字母，平均CRT較基線下降407±212μm。本研究發(fā)現(xiàn)Ozurdex注射1wk后RVO-ME患者BCVA逐漸提高，在注射后2mo視力提高最為明顯，之后BCVA逐漸下降，但仍較治療前提高。CMT在治療1wk后開始下降，治療后2mo CMT降至最低，CMT可降低471.33±14.28μm，隨后CMT逐漸增加，但仍較治療前降低。與Yoon等[19]和Ulido等[20]研究結(jié)果一致。本組治療后3mo復(fù)查時發(fā)現(xiàn)部分患者黃斑水腫復(fù)發(fā)，約占63%，與梁婉玲等[21](63.64%)基本一致，而與Cristina等[22](30.56%)偏高。因此再次行玻璃體腔注射Ozurdex治療，治療后BCVA和CMT情況逐漸改善，其變化規(guī)律較前大致相同。ME平均復(fù)發(fā)的時間為2.8±0.5mo，與以往研究提出的平均復(fù)發(fā)時間在3～4mo稍縮短。同時本研究發(fā)現(xiàn)Ozurdex治療的有效時長在3～4mo，并非能維持6mo,與Horner等[23]研究結(jié)果相符。但由于第2～3mo之間并無隨訪時間點，因此該時長難以確定黃斑水腫復(fù)發(fā)的具體時間。RVO患者M(jìn)E反復(fù)發(fā)作需多次注射治療，本研究6mo內(nèi)Ozurdex組平均注射2.3次，相比抗VEGF可減少注射次數(shù)，但其眼壓升高比例明顯增高。本研究發(fā)現(xiàn)所有患者注射后1mo眼壓明顯增高，2mo時達(dá)到平均眼壓峰值，之后逐漸下降至正常范圍。部分黃斑水腫復(fù)發(fā)的患者再次注射Ozurdex，眼壓變化規(guī)律大致同前，局部利用降壓藥物可逐漸降至正常，無需手術(shù)治療。另外，在隨訪期間，有4眼出現(xiàn)白內(nèi)障，其中2眼需要手術(shù)治療，提示白內(nèi)障也是Ozurdex的不良反應(yīng)之一。

CVRQoL-25量表是一種客觀生理指標(biāo)結(jié)合患者主觀感受及實際功能的醫(yī)學(xué)評估新技術(shù),其信度和效度都較高，目前廣泛應(yīng)用于多種眼部疾病的視功能評估，如：年齡相關(guān)性黃斑變性、年齡相關(guān)性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等[11,24-25]。本研究通過評估患者治療后CVRQoL-25評分情況，分析患者視覺-生存質(zhì)量，為該類疾病的預(yù)后評估提供新的方向。本研究結(jié)果顯示，治療后3mo患者CVRQoL-25評分較治療前明顯提高。治療前總體視力、遠(yuǎn)距離活動、駕駛/騎行得分均值較低，說明患者視力較差明顯影響生活。而注射Ozurdex 3mo后患者的總體視力、近距離活動、遠(yuǎn)距離活動、社會功能、精神心理健康、社會角色限制、周邊視力、駕駛/騎行維度、整體健康狀況的得分均值較治療前均有顯著提高，表明患者視覺質(zhì)量的提高可提高生活質(zhì)量，更好地適應(yīng)社會環(huán)境。治療后3mo患者CVRQoL-25評分與治療前和治療后3mo BCVA(LogMAR)呈負(fù)相關(guān)。治療3mo后CMT與視覺質(zhì)量評分呈負(fù)相關(guān)，提示治療后視力的提高和CMT厚度下降均可改善患者視覺生存質(zhì)量。

目前抗VEGF治療和Ozurdex已被歐盟、美國等多個國家指南推薦為RVO-ME的主要治療方案[1，26]。本研究發(fā)現(xiàn)注射Ozurdex治療RVO-ME患者短期內(nèi)提高患眼視力和緩解黃斑水腫方面有明顯療效[27]。Ozurdex安全性良好，在提高RVO-ME患者視力，降低黃斑中心凹厚度的同時可明顯改善患者視功能相關(guān)生存質(zhì)量[28]。Ozurdex在治療難治性黃斑水腫同樣有效[6，29]。與抗VEGF藥物相比，Ozurdex有效維持時間長，需注射的次數(shù)少，減少了注藥操作損傷和患者醫(yī)療費(fèi)用，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有較好的成本效果優(yōu)勢，同時對于難治性的黃斑水腫、依從性欠佳的患者是個不錯的選擇,但眼壓增高和白內(nèi)障仍是其主要不良反應(yīng)[30]。同時有研究表明，抗VEGF聯(lián)合Ozurdex治療比單獨(dú)治療取得更明顯的效果[23,31-32]。本研究發(fā)現(xiàn)Ozurdex治療RVO-ME安全有效，但本研究觀察數(shù)量有限，隨診時間較短，存在著一定的局限性，其結(jié)果還需大樣本量的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證。