左西孟旦與米力農預防嬰幼兒先天性心臟病術后急性腎損傷的療效

呂亞洲 耿巧玲 楊 紅

體外循環開胸手術是先天性心臟病治療的重要手段，急性腎損傷是其常見并發癥，現有研究報道，先天性心臟病患兒手術后并發急性腎損傷的比例為27%～50%，并發癥的發生可延長機械通氣時間、重癥監護治療時間及住院時間，且有較高的病死風險，是影響患兒預后的獨立危險因素。目前認為，體外循環術中心排出量及血容量的降低是引起腎臟缺血-再灌注損傷的主要原因，因此，糾正體外循環過程中低心排出量綜合征，改善心排出量是預防急性腎損傷的有效途徑。米力農是人工合成的磷酸二酯酶抑制藥物，可通過抑制磷酸二酯酶，增加細胞內cAMP而發揮正性肌力及擴張血管的效果；國外也有研究表明，除對心臟收縮及血管張力的調節作用，米力農也有減輕全身炎癥反應的作用，對于心肌、肺等器官有較高的保護作用。左西孟旦是一種鈣離子增敏劑，可增加心肌肌鈣蛋白對鈣離子的敏感性，延長鈣的作用，減少鈣引起的心率失常，從而發揮擴張血管、增加心肌收縮力的效果，目前已被廣泛用于急、慢性心力衰竭等的治療中，適用于其他正性肌力藥物治療無效的患者。目前，已有部分研究探討了左西孟旦及米力農在成人心臟疾病中的療效研究，但較少有研究對其在先天性心臟病嬰幼兒術中的應用效果及其對急性腎損傷的預防效果進行探討。因此，本研究以行心臟手術的先天性心臟病嬰幼兒作為研究對象，分析左西孟旦及米力農的干預效果，旨在為臨床研究提供一定參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月至2019年2月于南陽市中心醫院行先天性心臟病手術治療的嬰幼兒作為研究對象。納入標準：①臨床表現為發紺、心臟雜音或心力衰竭，經彩色多普勒超聲心動圖、X線檢查證實存在先天性心臟畸形；②擬行先天性心臟病手術治療；③行體外循環手術治療；④術前使用洋地黃類藥物(存在流出道梗阻的患兒除外)；⑤患兒臨床資料完整。排除標準：①妊娠<35周的早產兒；②術前已進行氣管插管的患兒；③急診手術患兒；④術前已存在腎功能損傷的患兒。符合上述標準的患兒共52例，采用隨機數字表法分為左西孟旦組及米力農組，每組各26例。兩組患兒性別、年齡、體質量、先天性心臟病類型等資料比較，差異無統計學意義(

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>0.05)。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患兒家屬對本研究知情并簽署同意書。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 麻醉及呼吸管理 所有入組患兒均在體外循環下行標準先天性心臟病根治手術，常規麻醉，麻醉前不使用其他藥物，麻醉誘導采用七氟烷吸入，芬太尼、咪達唑侖、哌庫溴銨靜脈注射，氣管插管后連接呼吸機，保持潮氣量10～15 mL/kg，呼吸頻率16～25次/分。呼吸末CO分壓為30～35 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)。麻醉維持采用間斷靜脈注射芬太尼及咪達唑侖，根據血液動力學變化輔助吸入七氟烷。術中行血氣分析并連續檢測血壓、心率、血氧飽和度等情況。

1.2.2 體外循環 采用Terumo900型心肺機，TerumoHc05型血液超濾儀，OXIM-Plus膜式氧合器。預沖液為乳酸鈉林格氏液、清蛋白、全血。轉流期間維持灌注壓40～60 mmHg，流量100～150 mL/kg。維持膠體滲透壓，心率維持100～160次/分。心臟手術完畢后進行升溫、超濾，保持鼻咽溫度>36℃，停機后繼續進行超濾保證紅細胞壓積達到30%。在手術過程中，保證主動脈阻斷時間≤60 min，體外循環時間≤90 min。

1.2.3 給藥方法 米力農組患者在主動脈阻斷前15 min給予米力農靜脈輸入，負荷劑量為50 μg/kg，10 min輸注完畢，再以0.5 μg/(kg·min)維持靜脈輸注；左西孟旦組患者以同樣方法給予左西孟旦，符合劑量為12 μg/kg，隨后維持0.1μg/(kg·min)靜脈輸注。兩組患兒術后均維持輸注24 h，術后輔助給予多巴胺維持心功能。

1.3 觀察指標 ①分別于術后12 h、24 h、48 h、72 h時采集兩組患兒外周靜脈血，測定血清心肌肌鈣蛋白1(cardiac troponin I，cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、B型腦鈉肽(N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP)、白細胞介素-8(interleukin-8 ，IL-8)、IL-10等指標，其中cTnI采用化學發光免疫法，采用美國貝克曼公司ACCESS化學發光儀及其配套試劑；CK-MB采用免疫抑制法，采用美國貝克曼公司7170全自動生化分析儀進行測定；NT-proBNP采用雙抗體夾心法進行測定；IL-8、IL-10采用酶聯免疫吸附法進行測定，試劑盒購自武漢博士德生物科技有限公司，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。②血管活性指標：于術后12 h、24 h、48 h、72 h進行血管活性藥物評分,采用無創血流動力學檢測儀測定心排指數(cardiac index，CI)水平情況。③腎損傷指標：收集兩組患兒術前及術后12 h、24 h、48 h、72 h時血肌酐(serum creatinine, Scr)、液體出入量、超負荷液體量，計算肌酐增加值、累計超負荷液體量。其中超負荷液體量=(輸入液體總量-排除液體總量)/手術前體質量×100%；累計超負荷液體量=每日超負荷液體累計值。④預后評估：根據急性腎損傷網絡(acute kidney injury network,AKIN)分級進行腎衰竭情況及程度的評估；記錄患兒腎臟替代治療情況、機械通氣時間、ICU停留時間、住院時間等指標。

2 結果

2.1 兩組患兒術中治療情況比較 米力農組及左西孟旦組患兒術中體外循環時間分別為(80.12±7.48)min、(78.59±10.22)min，主動脈阻斷時間分別為(45.28±7.48)min、(48.15±6.38)min，組間比較差異均無統計學意義(

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>0.05)。2.2 兩組患兒不同時間點血清相關參數比較 兩組不同時間點血清學指標進行重復度量方差分析，滿足球形假設(

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<0.05)；對主體內效應方差分析顯示，血清cTnI、NT-proBNP、IL-8、IL-10等指標差異均有統計學意義(

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<0.05)；組間比較顯示，兩組之間血清cTnI、NT-proBNP、IL-8、IL-10存在差異(

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<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒不同時間點血清學相關指標比較

2.3 兩組患兒治療前后血管活性指標變化情況 兩組不同時間點血管活性指標進行重復測量方差分析，滿足球形假設(

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<0.05)；對主體內效應方差分析顯示，VIS評分、CI水平指標差異均有統計學意義(

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<0.05)；組間比較顯示，兩組之間VIS評分、CI水平存在差異(

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<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后血管活性指標變化情況

2.4 兩組患兒術后腎損傷發生情況分析 兩組不同時間點Scr、累積液體負荷量進行重復測量方差分析，滿足球形假設(

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<0.05)；對主體內效應方差分析顯示，Scr、累積液體負荷量差異具統計學意義(

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<0.05)；組間比較顯示，兩組之間Scr、累積液體負荷量存在差異(

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<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒手術前后腎功能指標變化情況

2.5 兩組患兒急性腎損傷發生情況 米力農組5例(19.23%)發生急性腎損傷，其中I期2例(7.69%)，II期2例(7.69%)，III期1例(3.85%)；左西孟旦組4例(15.38%)發生急性損傷，其中I期3例(11.54%)，II期1例(3.85%)，兩組急性腎損傷發生率比較差異無統計學意義(

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>0.05)。2.6 兩組患兒預后情況比較 兩組患兒腎臟替代治療、機械通氣時間、ICU停留時間、住院時間比較，差異均無統計學意義(

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>0.05)。見表5。

表5 兩組患兒預后情況分析

3 討論

小兒先天性心臟病手術中，因心肌收縮力降低引起的低心排血量綜合征是患兒術后死亡的主要原因。先天性心臟病術后發生低心排血量的原因有多種，包括心臟收縮、舒張功能損傷、體外循環炎癥介質及補體的激活、體循環血管阻力的改變及心臟本身殘留的解剖學問題等。本研究采用米力農及左西孟旦兩種藥物用于手術體外循環及術后的液體治療中，結果顯示，在主動脈阻斷時間及體外循環時間相當的情況下，左西孟旦組患者術后血清心肌功能指標、炎癥因子指標優于米力農組，提示相比于米力農組，左西孟旦組可較好的改善先天性心臟病嬰幼兒術后心排量降低的問題，臨床應用效果更好。目前認為，先天性心臟手術及體外循環技術對術后心排量的影響主要為術中主動脈阻斷后心臟處于缺血狀態，心肌細胞氧供需失常，無氧代謝增加，導致心肌細胞酸性代謝物蓄積，細胞大量Ca離子堆積引起鈣超載，與此同時心肌細胞產生大量氧自由基，造成心肌細胞的損傷；而在手術結束后，主動脈開放恢復供血，Ca離子大量內流導致心肌細胞內離子濃度進一步升高，心肌細胞損傷并未減輕反而可出現進一步加重，導致心肌功能的進一步降低。米力農主要是通過抑制磷酸二酯酶活性提高心肌細胞及平滑肌細胞一磷酸腺苷濃度，從而導致心肌細胞鈣離子濃度升高，血管平滑肌離子濃度降低，從而達到擴張周圍血管，增加心肌收縮、提高心排量的作用。現有研究證實，米力農雖可擴張血管，且有一定正性肌力作用，但其可增加心肌耗氧量的供需平衡矛盾，有增加低血壓、心率失常發生的風險。左西孟旦是一種鈣離子增敏劑，與常規正性肌力藥物作用機制不同，其可通過改變心肌細胞鈣離子結合信息的傳遞而發揮生理學效應，一方面，可通過鈣離子及心肌肌鈣蛋白C的作用提高其敏感性，其次，其可作用于ATP敏感性鉀離子通道，使其開放從而擴張血管；另外，左西孟旦可通過與肌鈣蛋白C相結合，調控細胞內鈣離子濃度，從而達到改善心臟舒張功能的作用。因此，其效應在于一方面可增強心肌收縮力，另一方面也可降低心臟負荷，改變其舒張功能，而且在發揮作用的過程中也不增加鈣離子濃度，避免傳統正性肌力藥物引起的鈣濃度升高引起的不良后果。既往將左西孟旦用于小兒先天性心臟病術中的臨床經驗較少，其與米力農的比較研究也較為缺乏。高鵬等證實，對于老年頑固性充血性心力衰竭患者來說，左西孟旦可顯著改善左心室射血分數及血漿NT-proBNP水平，較米力農效果更好；國外有研究證實，左西孟旦用于小兒心臟手術中安全有效，在復雜先天性心臟病體外循環中，療效強于米力農，本研究與上述研究結果基本一致。

目前認為，低心排血量可引起全身組織器官灌注不足，導致缺氧、酸中毒及器官衰竭，其中腎臟損傷是最為常見的并發癥。本研究對兩組患者術后腎功能及腎損傷進行分析，結果顯示，左西孟旦組患者術后早期血Scr較低，液體負荷量也較低，但兩者急性腎損傷程度和臨床結局無明顯差異，提示左西孟旦雖對降低急性腎損傷無明顯優勢，但相較于米力農，可減緩因心肌缺血引起的亞急性腎損傷，對于患兒術后腎功能保護方面有一定助益。目前認為，左西孟旦在腎功能保護方面的機制主要包括以下幾個方面，一方面，左西孟旦具有更好的降低術后心排量降低的功效，可降低因心排量降低引起的臟器缺血及損傷；另一方面，左西孟旦有腎臟血管擴張作用，在給藥后24 h均有一定腎功能改善效應；另外，左西孟旦對組織氧化應激、炎癥反應有一定調節作用，可減少炎癥細胞因子對臟器的損傷。

綜上所述，與米力農相比，左西孟旦可更好的預防先天性心臟病嬰幼兒術后心排量的降低，對于術后亞腎臟損傷有一定預防作用。但本研究樣本量較少，且目前較少有研究支持本研究結論，兩者在先天性心臟病患兒中的應用效果仍尚需更大樣本臨床研究進一步證實。