BSG指南介紹：新型冠狀病毒疫情期間炎癥性腸病患者的管理

李忱陽，宋怡然，張曉嵐

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)包括克羅恩病(Crohn′s disease,CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)，是一種病因和發(fā)病機制至今尚不十分清楚的非特異性腸道疾病，目前認為腸黏膜免疫異常是其主要發(fā)病機制。因此，免疫抑制藥物是其主要治療藥物。英國目前有0.8%的人患有IBD(約524 000例患者)，但是在過去3年中，只有44%的患者就診。在新型冠狀病毒大流行的疫情之下，對新型冠狀病毒對IBD的影響和不良反應的擔心、對二級醫(yī)療照護的不了解，可致就診的IBD患者更少。因此，需要采取涵蓋一級和二級醫(yī)療系統(tǒng)的綜合措施，盡一切努力保護IBD患者的安全[1]。

1 新型冠狀病毒與IBD

免疫抑制對2019年冠狀病毒病(corons virus disease,COVID-19)疾病嚴重程度的影響尚不清楚，但已知的與入院時新型冠狀病毒肺炎死亡率相關的預測因子是年齡較大(OR=1.10；95%CI：1.03～1.17)、較高的序貫器官衰竭評估評分(OR=5.65；95%CI：2.61～12.23)、D-二聚體>1 mg/L(OR=18.42；95%CI：2.64～128.55)[2]。此外，吸煙及高血壓、血管疾病、糖尿病等合并癥，尤其是男性，與不良預后有關。使用非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)時，由呼吸道感染引起的長期疾病和并發(fā)癥可能更常見，但目前尚無關于COVID-19的數(shù)據(jù)；而且NSAIDs也與IBD的復發(fā)相關，因此，推薦對乙酰氨基酚作為一線鎮(zhèn)痛/解熱藥物[3]。

冠狀病毒流行病學監(jiān)測排除研究(Surveillance Epidemiology of Coronavirus Under Research Exclusion,SECURE)-IBD登記處，報告了236例合并COVID-19肺炎的IBD患者(137例CD，94例UC，5例IBD未分類)，54%為男性，其中64例住院，11例死亡[4]。在11例死亡患者的用藥情況：5例患者接受美沙拉嗪單藥治療或不接受治療；4例患者接受類固醇單藥治療或聯(lián)合治療；最年輕的死亡患者年齡為33歲，該患者接受阿達木單抗、硫唑嘌呤和潑尼松龍聯(lián)合治療。

“社交距離”和“屏蔽防護”是減少人群傳播和保護高危人群的重要措施。英國胃腸病學會(British Society of Gastroenterology,BSG)成立了一個全英炎癥性腸病-新型冠狀病毒工作組，該工作組將新型冠狀病毒相關不良預后的患者風險定義為最高、中度和最低風險三個類別(表1)。歸類為最高風險的患者接受“屏蔽防護”，這是最嚴格的隔離形式；建議中度風險組更加嚴格地遵守政府關于社交距離的要求。強調，無論風險分層如何，所有患者仍應輸注生物制劑。以下幾點值得注意：①英國政府建議，對于COVID-19嚴重疾病風險增加但未達到最高風險的人群，在應用社交距離建議時應特別嚴格。②在開始使用生物制劑后6周內(nèi)，無論在生物制劑之前是否同時使用免疫調節(jié)劑或全身類固醇的患者應被歸類為風險最高(需要屏蔽)，6周后，如果不符合其他最高風險標準，可以進入“中等”風險類別。③在病情穩(wěn)定的患者中，生物制劑聯(lián)合免疫調節(jié)劑，較單一用藥，可能會增加感染的風險。④已停用生物制劑或免疫調節(jié)劑的患者應列入其治療前的風險類別，且保持3個月，建議在停藥3個月后才考慮改變患者的風險類別；對于半衰期更短的藥物(如托法替尼)，建議臨床醫(yī)生審慎決定。⑤大多數(shù)IBD患者屬于中度風險或最低風險人群。由于很少或沒有特定于新型冠狀病毒的證據(jù)，“最高風險”人群的界定并不明確。在風險主要按IBD(患者和治療因素)確定的情況下，風險類別的確定是一個動態(tài)的過程，即在新型冠狀病毒大流行期間，患者的風險類別可能會發(fā)生轉變。⑥目前尚未提出關于IBD和妊娠的具體建議，鼓勵IBD孕婦遵循英國政府就普通孕婦提供的準則。

表1 炎癥性腸病患者的嚴重新型冠狀病毒風險分層為最高、中度和最低風險類別

英國衛(wèi)生部要求當?shù)囟夅t(yī)療系統(tǒng)的IBD服務體系提供患者的詳細細節(jié)，以確定哪些患者面臨最高風險。采用實用的方法識別最高風險組中的個人：①在可行的情況下，對國家數(shù)據(jù)集進行詢問，以確定“最高風險”患者；②通過英國BSG、克羅恩病和結腸炎工作流程與患者直接溝通；③患者可以自我識別為相應的風險組(https://www.ib-dregistry.org.uk/covid-19)和/或聯(lián)系其當?shù)豂BD團隊(最好通過電子郵件)；④二級醫(yī)療系統(tǒng)IBD團隊將向國家衛(wèi)生服務體系(National Health Service,NHS)提供患者詳細信息。

自我識別工具是一種務實的解決方案，通過與IBD登記處合作，利用表1中的信息開發(fā)所得，用于從英國IBD患者獲取最新信息，并最大限度地提高識別最高風險組患者的能力。英國政府就公共場所和醫(yī)院佩戴口罩開展了大量活動，BSG建議公眾遵循政府關于這方面的最新建議。對IBD患者的建議見表2。

2 一級和二級醫(yī)療實踐的變更

為應對COVID-19的嚴重感染，醫(yī)院的醫(yī)療服務工作必須重組，包括暫停擇期工作以便為急癥患者最大程度地配備人員、安排場所；要確保遠程醫(yī)療服務的快速建立不會對初級保健產(chǎn)生不利影響(如靜脈采血和藥物處方)；在可能的情況下支持員工在家工作，以盡量減少接觸病毒；應盡量減少員工之間的面對面會議，特別是在密閉空間內(nèi)，并在必要時避免讓員工近距離接觸。可使用Microsoft Teams、WebEx和Zoom等應用程序進行線上會議。

2.1IBD護士的電話、電子郵箱服務熱線 為了管理和幫助IBD患者，應提供最基本的服務，包括提供電話、電子郵箱服務熱線，以便于向疾病發(fā)作的患者提供幫助，并回答關于免疫抑制劑、生物制劑應用方面遇到的問題。理想情況下，應安排護理團隊的1名成員在家辦公，以確保上述服務的完美實施，并開展適當?shù)母呒墕栐\，從而為臨床決策過程提供依據(jù)，并減輕一級和二級醫(yī)療機構的負擔。

2.2門診 盡可能通過電話或遠程醫(yī)療系統(tǒng)進行預約。常規(guī)血液檢查可推遲至病情有所改善后進行；糞便鈣衛(wèi)蛋白(faecal calprotectin,FC)檢測是內(nèi)窺鏡檢查的一種潛在替代方法，可考慮引入護理點進行FC檢測，即在高風險的新患者、復發(fā)患者和出院時進行檢測，每2～3個月檢測1次。但是，應該注意，如果糞便中存在病毒，其結果可能不準確。鑒于內(nèi)窺鏡檢查傳播疾病的風險較大，更推薦聯(lián)合應用FC和疾病活動指數(shù)評估病情、指導治療決策。

2.3新IBD患者 根據(jù)2020年3月26日發(fā)布的聯(lián)合咨詢組/BSG內(nèi)窺鏡檢查指南，所有非緊急內(nèi)窺鏡檢查應立即停止，所以，應仔細進行個案討論，以確定對最緊急的疑似新IBD病例進行診斷性內(nèi)窺鏡檢查的最佳時間。如果IBD中心在評估新的IBD患者時被延誤，應采用電話分流系統(tǒng)評估臨床緊急情況。

2.4緊急門診復查 可能需要住院的患者應繼續(xù)及時接受評估，這項工作應在遠離COVID-19評估區(qū)域的最合適地點進行。應考慮為數(shù)量有限的即將住院的高風險患者提供日常的 “突發(fā)門診”(如果可能，采用線上診治)。盡可能限制其去醫(yī)院，并在地理位置上限制患者在醫(yī)院周邊逗留。

表2 新型冠狀病毒大流行期間對炎癥性腸病患者的10大建議

3 IBD患者藥物應用的原則與管理

平衡免疫抑制藥物和生物制劑應用的風險以及與活動性疾病相關的風險。盡管藥物的免疫抑制作用可能在停止治療后仍可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，依然建議患者在沒有與IBD團隊討論的情況下，不要停止或減少藥物治療，因為這會導致面臨需要類固醇或其他額外免疫抑制或住院治療的突發(fā)風險。推薦指定1名有經(jīng)驗的資深人士監(jiān)督血液測試、生物制劑的啟動和開生物制劑處方，并相應幫助患者。將任何與監(jiān)測血液測試相關的治療減少到最低安全頻率。

應確定行政支持，以確保皮下生物制劑處方被及時送到家庭護理。患者應該得到幫助熱線的詳細信息，以便安排有關延遲分娩的咨詢。在大流行期間維持有效的輸液服務應該是一個優(yōu)先事項。由于缺乏IBD藥物對新型冠狀病毒進程的影響的數(shù)據(jù)，鼓勵向國際登記處(SECURE-IBD，https://covidibd.org)報告確診病例。

BSG與國際炎癥性腸病研究組織和歐洲克羅恩病和結腸炎組織達成一致，強烈建議：①患者應繼續(xù)接受自身的現(xiàn)有藥物治療，不要停藥；②應維持注射治療(英夫利昔單抗、維得利珠單抗、烏司奴單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗和戈利木單抗)的可獲得性，而不考慮風險類別、距離和隔離建議；③應優(yōu)先維持輸注間隔服務(保持適當?shù)纳缃痪嚯x)，以防止治療性疫情爆發(fā)、入院和免疫原性風險增加；④對于IBD患者，應優(yōu)先維持皮下注射藥物的家庭護理服務。

3.1皮質類固醇 ①在潑尼松龍劑量≥20 mg/d的情況下，應盡量避免使用，但對于那些應遵守“屏蔽防護”的患者來說，仍然是必要的；②大劑量皮質類固醇是IBD和膿毒血癥患者呼吸道感染和機會性感染的公認危險因素，且加重新型冠狀病毒肺炎病情[5]，如可能，應考慮快速減量(10 mg/周)，這必須與通過過快減少劑量而延長全部類固醇暴露的風險相平衡；③不得在無指征的情況下突然停用；④考慮采用布地奈德(9 mg/d，8周)或倍氯米松(5 mg/d，4周)治療復發(fā)性UC(治療2周后的評估非常重要)；⑤考慮采用完全腸內(nèi)營養(yǎng)治療復發(fā)性CD患者；⑥考慮采用布地奈德(9 mg/d，8周)治療活動期小腸和回盲腸CD。

3.2免疫調節(jié)劑 目前沒有證據(jù)表明免疫抑制劑(硫唑嘌呤、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、霉酚酸酯)增加新型冠狀病毒感染的風險。啟動單一療法可能不恰當；與生物制劑的聯(lián)合療法應在仔細討論風險與獲益的基礎上進行。但對于>60歲或患有嚴重合并癥且持續(xù)使用巰嘌呤類藥物緩解的患者，在與其IBD團隊進行討論后，可考慮停用。

3.3抗腫瘤壞死因子療法(英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗) 目前沒有證據(jù)表明抗腫瘤壞死因子療法增加新型冠狀病毒感染的風險，可考慮啟動單藥治療(阿達木單抗可促進家庭護理，降低相對于英夫利昔單抗的免疫原性風險)。如果可能，應進行早期治療藥物監(jiān)測，必要時強調應用適于后期聯(lián)合免疫抑制治療的藥物。不建議強制將靜脈注射轉為皮下注射。

3.4抗白細胞介素12/23p40療法(烏司奴單抗) 目前沒有證據(jù)表明烏司奴單抗增加新型冠狀病毒感染的風險，烏司奴單抗的優(yōu)點之一是一次性靜脈輸注誘導劑量，然后皮下注射用于維持治療。

3.5抗α4β7整合素療法(維得利珠單抗) 目前沒有證據(jù)表明維得利珠單抗增加新型冠狀病毒感染的風險，也不太可能增加新型冠狀病毒肺炎并發(fā)癥的風險。

3.6Janus激酶抑制劑(托法替尼) 目前沒有證據(jù)表明托法替尼增加新型冠狀病毒感染的風險。

3.75-氨基水楊酸制劑(美沙拉嗪) 目前沒有證據(jù)表明5-氨基水楊酸制劑增加新型冠狀病毒感染的風險。因此，對于癥狀沒有得到控制的UC患者，5-氨基水楊酸制劑的口服劑量應在聯(lián)合或不聯(lián)合局部5-氨基水楊酸制劑的情況下進行優(yōu)化。

4 其他醫(yī)療服務及注意事項

可以通過線上診所實現(xiàn)疾病活動的遠程監(jiān)測，在離醫(yī)院較遠的地點進行血液學檢測，并在條件許可的情況下配備標準的實驗室或護理點行FC監(jiān)測。輸液服務是優(yōu)先考慮的領域，如果可能，考慮移至“清潔”區(qū)域，或有其他通道的設施，避免需要通過主要醫(yī)院。不再允許探視。如果患者出現(xiàn)COVID-19癥狀，不應參加輸液，并在可能的情況下在抵達時篩查癥狀和發(fā)熱。患者之間應間隔2 m，如有可能，應設有專用的單獨等候區(qū)。應嚴格執(zhí)行到達時的洗手策略。患者之間的輸液椅應適當清潔。腸外電解質和鐵替代治療只用于緊急情況。

4.1內(nèi)窺鏡檢查 BSG提供了有關內(nèi)窺鏡檢查、新型冠狀病毒方面的獨立指南(https://www.bsg.org.uk/ covid-19-advice/)。IBD內(nèi)窺鏡監(jiān)測程序應該推遲，IBD疾病范圍的評估應優(yōu)先進行，可選擇生物標志物、醫(yī)學影像學和膠囊內(nèi)窺鏡等方法。

4.2影像學檢查 門診影像學檢查的能力可能會降低，應該在個別醫(yī)院討論如何進行影像學檢查。在新型冠狀病毒大流行期間，可獲得的影像學檢查手段可能有所不同，這可能影響IBD患者的選擇。

4.3手術問題 在大多數(shù)IBD中心，擇期手術已被推遲。在可能的情況下，肛周膿毒癥應作為1 d的病例程序緊急處理；復雜的IBD手術盡可能推遲，并且應定期舉行多學科MDT討論進一步?jīng)Q定手術事宜。緊急程序(如急性重癥UC患者行結腸次全切除術、CD患者行腸道切除以控制穿透性病變)將繼續(xù)作為常規(guī)護理的一部分。在COVID-19大流行的背景下，依然要考慮選擇術后的治療措施以預防復發(fā)。如果亞急性梗阻癥狀需要進行手術，可采用部分或完全腸內(nèi)營養(yǎng)以避免或推遲手術。

4.4臨床試驗 國家衛(wèi)生研究所(National Institute for Health Research,NIHR)和首席科學家辦公室(Chief Scientist Office,CSO)制定了臨床試驗管理指南，并定期更新。疫情之下，許多臨床試驗已被終止。如果沒有被終止，參與者篩選、招募和隨訪(對于已經(jīng)招募的參與者)應在當?shù)匾患墮C構審查是否適宜。接受通過其他方式無法獲得的試驗藥物而避免手術和/或皮質類固醇的應用時，必須權衡面對面就診的風險以及臨床試驗藥物對COVID-19病程的未知影響。在可能的情況下，試驗訪視應在線上進行；如非必要，去醫(yī)院就診的訪視應推遲。應向相關監(jiān)管機構修訂議定書，由于正式批準可能會大大延遲，應及時征求研究和開發(fā)主管的意見，以最大程度保護參與者。對盲法試驗要給予特別關注，當信息將影響參與者的治療，或正在考慮對新型冠狀病毒進行評估和管理時，首席研究人員應對參與者失盲有所準備，此外，也應向可能正在服用安慰劑、不需要自我隔離或不需要保持社交距離的患者強調這一點，以避免更多的患者退出研究。

5 結 論

新型冠狀病毒大流行給全球醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。IBD團隊必須在這個快速發(fā)展的新領域中表現(xiàn)出持久的適應性，其中，團結協(xié)作至關重要，以確保充分利用現(xiàn)有的知識、思路，為IBD患者提供最佳的服務，并為新的管理措施提供依據(jù)。