羥氯喹在IgA腎病中的應用

肖永真 楊曉

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腎內科，武漢 430022

一、IgA腎病的發病機制

IgA腎病是最常見的原發性腎小球疾病[1]，在中國約占原發性腎小球疾病的20%～47%，其中約有1/3的患者進展為終末期腎臟疾病，目前IgA腎病確切病因及發病機制尚不明確，有以下多種假說。

1.免疫復合物的沉積與補體激活 IgA腎病是一種免疫復合物介導的腎小球腎炎，免疫復合物的成分主要是免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)和補體成分，通常認為循環中的IgA多來源于骨髓中的B淋巴細胞活化為漿細胞后產生的IgA1，而IgA腎病患者循環中的IgA1常常是半乳糖基化不足或異常的IgA1，被稱為低糖基化IgA1(Galactose-Deficient IgA1，Gd-IgA1)[1]，Gd-IgA1有自身聚集和與IgG形成抗原抗體復合物的傾向，不僅如此，某些個體還會產生抗Gd-IgA1的自身抗體[2]。免疫復合物的補體成分主要是C3、末端復合物C5b-9和P因子，機體形成的致病性免疫復合物通過多種途徑進入腎循環沉積到腎小球系膜區[3]，導致系膜細胞增殖、系膜外細胞基質增加以及誘導腎小球系膜細胞分泌炎癥因子如α-干擾素(interferon-α，IFN-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等，引起局部和全身腎素-血管緊張素-醛固酮系統阻斷劑(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors，RAAS)的激活[4]，同時激活補體的替代途徑和凝集素途徑，導致膜攻擊復合物(C5b-9)的形成，引起足細胞和腎小管間質損害，造成腎臟的病理損傷。

2.TLRs與IgA腎病 Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)是參與天然免疫的一類重要蛋白質分子，可監視與識別各種不同的疾病相關分子模式，當微生物突破機體的物理屏障，如皮膚、黏膜等時，TLRs可識別它們并激活機體產生免疫應答，黏膜表面抗原可同時激活單核細胞以及通過TLR途徑激活淋巴細胞[5]，導致B細胞的增殖以及Gd-IgA1的形成[6]。近年來TLRs已成為感染性或非感染性腎臟疾病研究的熱點，有研究證實IgA腎病兒童患者腎組織及外周血單個核細胞TLR3和TLR4的表達均明顯升高[7]；外周血單個核細胞中TLR9 mRNA的過度表達可能與血清IgA1的表達增加有關[8-9]，我國學者研究推測IgA腎病中可能存在TLR9-BAFF-IgA CSR軸，導致IgA產生過量[10]，臨床還有試驗證實，IgA腎病患者的蛋白尿與TLR4的表達水平顯著相關[11]；尿中TLR8 mRNA的變化還可反映足細胞的損傷[12]。

3.細胞因子與IgA腎病 機體受到抗原刺激后，在IFN-α、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細胞因子的協同作用下，來自生發中心的樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞分泌的B細胞活化因子(B cell-activating factor，BAFF)(TNF超家族成員)會過度表達，從而導致腸固有層內IgA水平的升高以及IgA免疫復合物在腎小球系膜中的沉積。一般來說，B細胞的類別轉換需要CD4+T細胞通過CD40L和細胞因子的誘導來完成，通過T細胞依賴途徑和非依賴途徑來觸發漿細胞分泌黏膜IgA，同時TNF超家族的另一成員增殖誘導配體(a proliferation-inducing ligand，APRIL)則在IL-10和程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的作用下，和BAFF共同促使B細胞向分泌IgA1的漿細胞進行類別轉換，這一過程中APRIL起到了非常關鍵的作用。此外，記憶B細胞的激活[13]、黏膜免疫系統的激活[14]、炎癥級聯反應、缺血再灌注也可能是導致IgA腎病發生、發展的原因。

二、羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)藥理特點及對IgA腎病可能的作用機制

HCQ為4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，有抗炎、調節免疫、抗感染、抗凝、抗病毒等作用，臨床上常用于治療瘧疾或自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等。該藥對于IgA腎病的作用機制目前有多種假說，在抗原加工呈遞階段和免疫復合物形成階段的抑制機制分別見圖1和圖2。

圖1 HCQ在抗原加工和呈遞階段可能的抑制機制

除了上述4條可能的抑制通路外，在動物實驗中，HCQ還可抑制CD4+T細胞的分化，對IgA腎病模型的試驗動物產生免疫抑制作用[18]。不僅如此，研究發現HCQ還可防止腎臟的缺血再灌注及改善血壓，從而對腎臟起到保護作用[19]。

三、HCQ在IgA腎病中的臨床應用研究

影響IgA腎病預后最重要的危險因素是蛋白尿，其次還有動脈高壓[31-32]及初始診斷時腎功能損害的程度[20]等。根據2012年KDIGO指南[21]，對于蛋白尿1.0 g/d的患者應予以長期口服RAAS抑制劑，當成人蛋白尿在0.5～1.0 g/d(兒童0.5～1.0 g/d)時應當開始使用RAAS抑制劑治療，建議在能夠忍受的范圍內逐步增加RAAS抑制劑的劑量以使蛋白尿<1.0 g/d。降血壓目標為蛋白尿<1 g/d 時，血壓目標為<130/80 mmHg，當起始蛋白尿>1 g/d 時，血壓的目標為<125/75 mmHg。RAAS抑制劑可以在減少蛋白尿的同時降低血壓，是治療IgA腎病的首選藥物，臨床實踐中皮質類固醇也被發現具有降低IgA腎病患者蛋白尿的作用[22-23]，但由于皮質類固醇對腎臟疾病進展的影響呈劑量依賴性，大劑量使用必然會增加感染等嚴重不良事件的風險[23]，整體來說其在IgA腎病中的獲益性尚存爭議[23-24]，臨床使用時應評估受益與風險后謹慎使用。

本文使用蛋白尿的緩解率來評估HCQ對IgA腎病的治療作用，這一替代終點已有臨床研究證據支持[25-26]。通過檢索多個權威數據庫(PubMed、中國知網、萬方數據庫)獲得相應文獻共4篇[27-30](為使表述簡潔，所引用的4篇文獻分別以A、B、C、D替代)，上述臨床研究納入標準為：病理證實為原發性IgA腎病，至少接受了3個月RAAS抑制劑的耐受劑量，根據KDIGO的IgA腎病指南優化血壓控制；排除標準為結締組織疾病、妊娠或哺乳期、黃斑變性患者及過去3個月內接受過皮質類固醇或免疫抑制劑治療的患者。隨訪時間均為6個月，關于HCQ的使用情況及尿蛋白減低率見表1。

以上研究觀察終點不盡相同，但均使用了尿蛋白減少這一指標。A研究中單用HCQ與安慰劑對比，尿蛋白出現較明顯的下降證實了HCQ治療IgA腎病的有效性，B和D研究中HCQ聯用RAAS抑制劑降低尿蛋白的水平比單用RAAS抑制劑的效果更佳，C試驗的研究結果證實皮質類固醇對IgA腎病患者的降尿蛋白作用略高于HCQ，但皮質類固醇組出現嚴重不良反應的比例為6.5%(HCQ組0%)，安全性較差。綜合評估上述3種聯用方案，HCQ聯用RAAS抑制劑治療IgA腎病降低尿蛋白水平的能力最佳且安全性更高。

四、HCQ具體用法以及注意事項

HCQ應用于IgA腎病的具體治療劑量建議根據基線估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[單位是mL·min-1·(1.73 m2)-1]的水平進行調整，范圍在0.1 g每日一次至0.2 g每日兩次之間。A研究中具體表現為：當eGFR>60 mL·min-1·(1.73 m2)-1時，劑量為0.2 g每日兩次；45

一般來說，HCQ的使用較為安全，相較其他免疫抑制劑不良反應較少，妊娠患者合并自身免疫性疾病使用HCQ治療仍是安全的[31]，本文所引用的4篇文獻中亦未見有嚴重不良反應的發生。使用HCQ后最常見的是胃腸道癥狀，但一般較輕且停藥后可緩解。臨床上導致患者停藥的不良反應中最常見的是眼部病變，可表現為視物模糊、復視或角膜沉積，停藥后會逐步緩解，最嚴重的是視網膜病變，為不可逆性損傷，有失明的風險，但較為罕見，多個大型臨床研究表明其發生率在0.1%～0.5%之間[32]，而且隨著治療時間的延長而明顯增加[33]，故認為服用HCQ前及服用期間有必要行眼部病變的定期篩查。據2017年美國眼科學會指南建議，在治療開始前應行基線檢測篩查出原本可能存在的視網膜病變，然后從治療的第5年開始，每年篩查一次自動視野和光譜域光學相干層析成像[34]。其次是皮膚毒性，表現為色素沉著、皮膚瘙癢和皮疹，罕見的較為嚴重的報道有急性廣泛性膿皰病[35]、急性發熱性中性粒細胞皮膚病[36]、毒性表皮壞死松解癥[37]等。更少見的嚴重不良事件有心血管和血液系統的病變，表現為服用HCQ后出現充血性心力衰竭和心肌病[38]，有患者在大劑量服用HCQ后出現室性心律失常[39]，甚至有學者服用后出現粒細胞缺乏癥或神經肌肉病變[40]，臨床工作中需對服用HCQ患者出現的嚴重不良反應保持警惕。

五、小結與展望

IgA腎病發病率較高，研究其新的有效治療藥物將會帶來很大的社會效益，小規模臨床研究證實HCQ治療對IgA腎病患者確有療效，但其治療最佳劑量及時機尚不清楚。本文所引用的臨床研究均屬于單中心研究，研究地區及人群過于密集，觀察時間較短，且均未評估血液中HCQ的濃度或進行HCQ的定量，無法保證在長時間的隨訪觀察中RAAS抑制劑聯合HCQ治療能夠持續保持優勢，故未來需要有大型隨機對照研究、較長隨訪周期的臨床試驗來進一步探討HCQ在緩解IgA腎病持續性蛋白尿以及延緩腎臟損害中的作用及研究其長期的療效和安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突