系統免疫炎癥指數對食管癌放療患者預后的影響

趙彥，祝淑釵，沈文斌，王旋，宋春洋，李曙光，許金蕊，蘇景偉，李娟

食管癌發病率位居中國常見惡性腫瘤發病率第5位，其死亡率位居第4位[1]，由于發病隱匿，早期診斷率低，對晚期、老齡或有嚴重基礎疾病的患者，根治性放化療是主要的治療手段。盡管放療技術不斷進步，化療藥物不斷更新，但食管癌的總體預后仍不盡如人意。因此，篩選能夠預測食管癌預后的指標是研究熱點。

研究表明，全身炎性反應與腫瘤的進展和轉移有關，對多種惡性腫瘤的預后具有重要的預測價值[2-3]。系統免疫炎癥指數（systemic immuneinflammation index，SII）是基于中性粒細胞、血小板和淋巴細胞3種外周血細胞的系統性炎性反應指標。研究顯示，SII可有效預測肺癌、肝癌和結直腸癌等惡性腫瘤的預后[4-7]，對食管癌預后的預測價值也得到了初步證實[8-10]。然而，既往研究納入的病例大多為接受手術治療的食管癌患者，而有關SII在接受放療的食管癌患者中的預后預測價值，則報道較少。本研究回顧性分析106例接受根治性放療的食管癌患者的臨床資料，分析SII變化趨勢及其對預后的影響，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準

病例納入標準：（1）經組織學或細胞學證實為食管鱗狀細胞癌，需要接受根治性放療，并且放療之前未接受化療等其他抗腫瘤治療；（2）美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～2分；（3）無重要器官功能障礙。

病例排除標準：（1）有放療禁忌證；（2）患有嚴重的基礎疾病影響腫瘤治療；（3）合并其他惡性腫瘤。

1.2 一般臨床資料

回顧性收集2013—2017年在河北醫科大學第四醫院放療科接受根治性放療的符合病例選擇標準的106例食管癌患者的臨床資料，其中男性60例、女性46例；中位年齡為66歲（范圍：44～90歲）。根據中國非手術治療食管癌專家組提出的食管癌臨床分期標準進行分期，其中Ⅰ期7例、Ⅱ期40例、Ⅲ期59例；病變位于頸段13例、胸上段20例、胸中段52例、胸下段21例；接受聯合化療55例，其中接受同期化療31例、序貫化療24例，化療方案均以順鉑為基礎。

1.3 放療

106例食管癌患者均接受調強放療，參照定位CT圖像，結合食管鋇餐造影、內窺鏡檢查、超聲診斷和（或）PET（CT）等影像學資料勾畫靶區。靶區包括食管原發腫瘤及轉移淋巴結，處方劑量為54～68 Gy，選擇性食管淋巴引流區處方劑量為46～52 Gy，單次劑量為1.8～2.0 Gy，放療1次/d，5次/周。正常組織的放療耐受劑量限制：雙肺V5≤60%，V20≤30%，V30≤20%；心臟平均照射劑量＜30 Gy，V25≤50%，V40≤30%，脊髓最大照射劑量＜45 Gy。

1.4 SII檢測

分別于放療前、放療期間每周以及放療結束時進行血常規檢查。SII=（血小板計數×中性粒細胞計數）/淋巴細胞計數。通過建立受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，確定放療前SII最佳臨界值，并根據SII最佳臨界值，將患者分為低SII組和高SII組。

1.5 血清前白蛋白和白蛋白檢測

分別于放療前、放療期間每周以及放療結束時檢測血清前白蛋白和白蛋白水平。

1.6 隨訪

放療后2年期間，每3個月隨訪1次；2年后，每6個月隨訪1次。隨訪方式以門診隨訪和電話隨訪為主。隨訪截至2020年5月31日。總生存期的定義是從確診至死亡或末次隨訪的時間。根據美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射損傷分級標準對不良反應進行評價。

1.7 統計學方法

應用SPSS 23軟件進行統計學分析。采用ROC曲線確定SII最佳臨界值，Pearson相關性分析評估SII與臨床病理特征之間的關系，觀察SII變化趨勢。Kaplan-Meier法計算總生存率，應用COX風險回歸模型進行食管癌放療患者預后的單因素和多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

1.8 倫理學

本研究符合《赫爾辛基宣言》，所有患者均簽署知情同意書，并經過河北醫科大學第四醫院倫理委員會批準。

2 結果

2.1 SII與食管癌放療患者臨床病理特征之間的關系

以總生存期為終點，繪制SII的ROC曲線（圖1），確定放療前SII最佳臨界值為646.8（敏感度為57.3%，特異度為70.8%），根據SII最佳臨界值（646.8），將106例患者分為高SII組（SII≥646.8，51例）和低SII組（SII＜646.8，55例）。高SII組和低SII組患者的臨床病理特征見表1，2組的性別、年齡、病變部位、T分期和淋巴結轉移的差異均無統計學意義（P＞0.05），僅TNM分期的差異有統計學意義（P＝0.028）。Pearson相關性分析結果顯示，SII與血清前白蛋白（r＝－0.403，P=0.002）和白蛋白（r＝－0.405，P＜0.001）水平均呈負相關（圖2）。

Fig.1 Receiver operating characteristic curve of the patients with esophageal squamous cell carcinoma according to SII (systemic immune-inflammation index).AUC:Area under the curve.圖1 食管癌患者放療前SII的受試者工作特征曲線

表1 106例食管癌患者放療前SII與臨床病理特征之間的關系Table 1 The relationship between SII before radiation therapy and clinical characteristics of 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy

Fig.2 Correlations of SII with serum prealbumin (A) and albumin (B) before radiation therapy were assessed using Pearson’s correlation analysis in 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy SII:systemic immune-inflammation index圖2 106例食管癌患者SII與血清前白蛋白（A）和白蛋白（B）水平的相關性

2.2 SII變化趨勢

采用106例食管癌患者放療前、放療期間每周以及放療結束時的SII平均值繪制箱式圖（圖3）。放療期間，SII呈上升趨勢。分別計算106例食管癌患者、高SII組患者和低SII組患者每周SII平均值，并且繪制擬合曲線（方程式分別為y＝625e0.219x、y＝828e0.194x、y＝454e0.247x）（y是SII平均值，x是放療時間），結果提示SII平均值隨放療時間逐漸升高（P＜0.001）。

Fig.3 The change trend of SII (systemic immune-inflammation index) during radiotherapy in 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy.A:The box plot of SII during radiotherapy;B:The change trend of mean SII of 106 patients;C:The change trend of mean SII in high SII group;D:The change trend of mean SII in low SII group.圖3 106例食管癌患者放療期間SII變化趨勢

2.3 SII與生存之間的關系

隨訪率為96.2%。106例食管癌患者1年、3年和5年總生存率分別為76.4%、36.6%和22.9%，中位生存期為24.2個月（95%置信區間：18.974～29.426）。放療前，高SII組患者1年、3年和5年總生存率分別為62.7%、26.3%和15.0%，低SII組患者1年、3年和5年總生存率分別為89.1%、46.4%和30.2%。Kaplan-Meier曲線顯示，高SII組患者總生存率明顯低于低SII組（P＝0.003，圖4）。

Fig.4 Kaplan-Meier curves of survival based on SII (systemic immune-inflammation index) in 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy.圖4 106例食管癌患者高SII組與低SII組Kaplan-Meier生存曲線

2.4 預后相關因素分析

單因素分析結果顯示，病變部位（P＝0.026）、TNM分期（P＜0.001）、放療方式（P＝0.001）、放療處方劑量（P＝0.001）、化療（P＝0.002）及SII（P＝0.003）為總生存影響因素。多因素預后分析顯示，TNM分期（P＝0.002）、放療處方劑量（P＝0.276）和SII（P＝0.011）為總生存獨立影響因素（表2）。

表2 106例食管癌放療患者總生存的單因素及多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analyses of prognostic factors for overall survival of 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy

2.5 SII與放療不良反應

高SII組患者≥2級放射性食管炎和≥2級放射性肺炎的發生率均高于低SII組患者（分別為P＝0.003和P＝0.007，表3）；高SII組與低SII組患者≥2級血液學不良反應的差異無統計學意義（P＞0.05，表3）。

表3 106例食管癌患者放療前SII與放療急性不良反應（≥2級）之間的關系Table 3 Relationship of SII before radiation therapy with acute adverse reactions (≥grade 2) of 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy(n)

3 討論

研究證實，TNM分期是食管癌預后的重要影響因素[11]。本研究的多因素分析結果顯示，TNM分期是食管癌放療患者總生存的獨立影響因素，與既往研究報道的結果一致。目前，臨床上判斷食管癌患者預后的臨床因素主要為TNM分期，但在實際工作中經常遇見同樣分期的患者接受同樣的治療，卻得到不同的生存結果，因此除TNM分期以外，探索其他影響食管癌預后的指標具有重要意義，可以為臨床決策提供一定的參考。

研究已證明，系統性炎癥可以促進腫瘤進展和轉移，在腫瘤的發生和發展中發揮重要作用[12-13]。全身性炎性反應指標如中性粒細胞與淋巴細胞計數比值、血小板與淋巴細胞計數比值以及單核細胞與淋巴細胞計數比值，均是食管癌等多種惡性腫瘤的獨立預后因素[14-15]。基于中性粒細胞、血小板和淋巴細胞計數的SII是肺癌、肝癌和結直腸癌等惡性腫瘤的獨立預后因素[4-7]。GENG等[8]首次報道了SII對食管癌患者預后的影響，通過對916例接受食管癌根治術的食管癌患者進行回顧性分析，發現SII是生存的獨立影響因素，并且其預測價值優于中性粒細胞與淋巴細胞計數比值、血小板與淋巴細胞計數比值，以及單核細胞與淋巴細胞計數比值。ZHANG等[16]對655例食管鱗癌根治術患者進行回顧性分析，發現術前高SII是預后的有效預測指標。GAO等[17]回顧性分析了468例行根治術的食管鱗癌患者，發現SII可以作為可手術的食管鱗癌患者的簡單且頗有前景的預后預測指標，高SII與性別和術中失血有關，分層分析發現SII也是Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ期患者的預后影響因素。既往關于SII對食管癌患者預后影響的研究主要關注于可手術患者，而對接受根治性放療的食管癌患者預后相關因素的相關研究很少。本研究分析了106例接受根治性放療的食管癌患者，結果顯示放療前高SII組患者總生存率明顯低于低SII組患者，多因素分析顯示SII水平是接受放療的食管癌患者總生存率的獨立影響因素，這與既往研究的結果一致。SII與腫瘤患者總生存率相關性的機制尚不明確。腫瘤介導的骨髓細胞生成及其過程中釋放的多種細胞因子可以促進腫瘤血管生成以及腫瘤細胞侵襲和轉移，幫助腫瘤細胞逃避免疫監視，并且誘導腫瘤細胞對細胞毒藥物的抵抗[18]。同時，中性粒細胞計數升高，釋放大量一氧化氮和精氨酸酶等，導致T細胞活化紊亂[19]。血小板和中性粒細胞通過分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進腫瘤細胞在遠處器官的黏附和種植[6,20]。淋巴細胞參與腫瘤細胞的破壞和凋亡。3種外周血細胞的SII有可能影響食管癌患者的預后[21]。

關于治療前SII的影響因素，有研究顯示食管癌患者術前高SII與腫瘤大小、T分期、N分期和TNM分期相關[22]。ZHANG等[16]的研究結果顯示，術前高SII與腫瘤大小、組織學類型、腫瘤浸潤深度和TNM分期顯著相關。與既往研究類似，本研究發現SII與TNM分期相關，還與血清前白蛋白和白蛋白水平呈負相關。關于SII的影響因素，各項研究報道的結果不盡相同，但也存在共性，即治療前SII與TNM分期相關。分析其原因，可能是系統性炎癥可以促進腫瘤進展和轉移。分期較晚的患者的系統性炎癥較為明顯，因此SII偏高。

本研究收集了放療期間每周的實驗室檢查結果，觀察了放療期間SII的變化趨勢，結果顯示無論是所有106例患者還是高SII組和低SII組患者，SII在放療期間均呈上升趨勢。MACLENNAN等[23]在英國醫學研究委員會協議下對急性淋巴細胞白血病兒童進行預防性顱腦放療（僅照射頭顱，未照射骨髓和胸腺組織），結果顯示隨著放療次數的增加，血淋巴細胞計數逐漸下降。LIU等[24]對207例接受放（化療）的鼻咽癌患者進行了觀察，發現放（化療）期間血中性粒細胞與淋巴細胞計數比值和血小板與淋巴細胞計數比值均顯著升高。這些研究與本研究的觀察指標雖然不同，但反映了一致的外周血細胞變化趨勢。

本研究的不足之處在于僅觀察了放療期間SII的變化趨勢，并未分析SII變化的影響因素及其對預后的影響。放療期間SII可能受到多種因素的影響，是一個非常復雜的過程。放療除了可以直接破壞腫瘤細胞以外，還能夠激活免疫應答，引發腫瘤相關炎癥反應，影響腫瘤微環境中炎癥細胞水平的變化，導致中性粒細胞和淋巴細胞數量及其表型的變化[25-26]。此外，放化療可能導致骨髓造血功能受抑制，出現中性粒細胞和血小板計數下降，而臨床上應用促進造血細胞增殖和分化的藥物（如重組人粒細胞刺激因子和重組人白細胞介素11等）可使中性粒細胞和血小板計數升高。這些外周血細胞還可能受到感染、創傷和應激狀態等因素的影響。目前尚不清楚上述變化對食管癌患者預后的影響及其臨床意義，值得進一步研究。

本研究還發現，高SII與急性放射性食管炎和肺炎的發生相關，考慮可能是SII上升反映了中性粒細胞和血小板計數的升高以及多種細胞因子水平的增加，從而抑制細胞免疫，導致淋巴細胞數量減少，進而抑制機體的放射性損傷修復[27]，臨床上表現為較為明顯的放射性食管炎和肺炎。

綜上所述，SII在放療期間呈上升趨勢。高SII是食管癌放療患者的預后影響因素，并且與放射性食管炎和放射性肺炎的發生相關。鑒于本研究的樣本量較小且為回顧性研究，今后尚需開展多中心大樣本的前瞻性隨機對照研究以進一步驗證。